福音！新型二氧化铈纳米粒子从三个方面攻击帕金森病
知道日报精选2018-08-10 10:41
大脑是一个巨大的交流网络，包含超过1000亿个神经细胞或神经元，其分支连接超过100万亿个点。它们不断地通过形成记忆、思想和感觉的巨大神经元森林传递信号；这些活动模式构成了每个人的本质。阿尔茨海默病(AD)破坏了细胞内电荷的传播方式和神经传递素的活性。AD大脑的神经细胞和突触比健康大脑少；斑块和异常的蛋白质碎片聚集在神经细胞之间。AD的主要病理指标为-淀粉样斑块的积累和脑内神经纤维缠结。通路神经元森林系统攻击和被β淀粉样蛋白(Aβ)：一个孤独的分子进化成斑块集群，阻断细胞间突触的信号，还可能激活免疫系统细胞，导致炎症和破坏受损细胞。
大脑的恶化
博科园-科学科普：在一个健康的大脑中，类似铁路轨道的有序平行链允许营养和基本蛋白质在细胞之间移动。蛋白tau帮助这些轨迹保持完整和功能。受影响的大脑tau会分解、崩溃和形成缠结，从而阻止沿着轨道传播，断裂解体。包括营养素在内的基本蛋白质不能再到达脑细胞，脑细胞最终会死亡。上面描述的斑块和缠结目前是解释AD大脑中发现细胞死亡和组织丢失的主要工作理论，尽管这个理论还没有得到无可辩驳的证实。然而AD对大脑的影响是众所周知的：脑细胞缓慢分解，这种疾病逐渐侵入大脑的不同部位，产生独特的变化，标志着阿尔茨海默病的不同阶段。短期记忆丧失、逻辑思维和情绪都是障碍，从根本上改变并最终根除一个受影响人的人格。随着时间的推移，阿尔茨海默症会导致神经细胞死亡和大脑急剧萎缩，这几乎影响了大脑的所有功能。
阻止斑块和神经元纤维缠结并
基础科学研究所纳米粒子研究中心(IBS)的科研小组与首尔国立大学Inhee Mook教授领导的研究小组合作，开发出一种新型的线粒体靶向二氧化铈纳米颗粒，可以有效地阻止神经元细胞死亡的过程。大脑中的细胞由线粒体提供能量；细胞内的微型发电厂，产生人体的基本能量，这是每个细胞运转所必需的。活性氧(ROS)是氧气正常代谢的自然副产品。由线粒体功能障碍引起的ROS的异常生成可导致神经元细胞死亡。此外，Aβ-induced线粒体功能障碍也被认为是一个通过活性氧的生产异常的可能原因。氧化铈纳米颗粒具有很强的可回收活性氧清除作用，通过在Ce3+和Ce4+氧化态之间穿梭消除异常活性氧。
抑制神经元死亡
该研究小组在IBS中心主任Taeghwan Hyeon的指导下，合成了一种铈纳米颗粒，线粒体特异性抗氧化剂，并在小鼠体内模型上研究了这种新型治疗药物在抑制AD发病机制中的作用。研究小组通过使用小的线粒体靶向材料(三苯基膦偶联物)将强力的铈纳米颗粒(CeO2 NP)引入线粒体，并在转基因AD小鼠模型中记录了相当显著的结果。在注射小鼠两个月后，阳性细胞被量化。发表在ACS Nano上的结果，在小鼠模型中，定位于线粒体的CeO2 NPs有效地抑制了神经细胞的死亡，证明了以线粒体为靶点的ceria NPs能够显著恢复ad感染小鼠的神经细胞活力。由于在受影响和未处理的小鼠大脑中，adid的积累没有显著的差异，因此得出的结论是，以线粒体为目标的ceria NPs可以以间接的方式改善测试对象的神经损伤，而不是依赖于积累。
研究小组的论文强调，这些数据“表明，线粒体靶向二氧化铈NPs是治疗AD中线粒体氧化应激诱导损伤的一种潜在的治疗候选。这项研究非常引人注目，因为纳米科学和生物医学科学之间的合作研究已经产生了一种有效的治疗线粒体中活性氧药物，而活性氧被认为是许多疾病的主要元凶之一。韩国基础科学研究所(IBS，韩国)纳米颗粒研究中心的研究人员已经开发出一套用于帕金森病治疗的纳米颗粒。这项研究在小鼠身上进行了试验，并作为一篇“热门论文”发表在《Angewandte Chemie》上。该研究代表了纳米粒子在清除帕金森病活性氧副产品方面的首次生物医学应用，并为治疗靶点提供了新线索。在未来，该系统有望用于识别和治疗由活性氧引起的其他疾病，包括：癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和败血症。
三种用于治疗帕金森病的铈纳米颗粒，Ceria、TPP-ceria和cluster-ceria纳米颗粒分别针对细胞内、线粒体和细胞外活性氧种类。图片：Institute for Basic Science
帕金森病的特征是分泌多巴胺的神经元突然变性和死亡，活性氧的积累会导致线粒体功能障碍、神经炎症和神经元死亡，从而损害神经元。大脑的抗氧化水平低，脂质丰富，使其更容易受到活性氧(包括自由基)的副作用的影响。线粒体内这些分子引起的氧化应激，以及胞内和胞外氧化应激引起神经炎症被认为是帕金森病的重要病因。到目前为止，还没有一种技术可以选择性的清除活性氧，也没有根据活性氧的细胞定位来区分活性氧的作用。为了解决这些问题，IBS纳米颗粒研究人员设计出了三种不同大小和表面性质的铈纳米颗粒，能够选择性地从线粒体、细胞内和细胞外去除活性氧。针对细胞内空间的Ceria纳米粒子的大小为11纳米，体积小到可以进入细胞，而一个负的表面电荷（-电位：-23 mV）阻止它们进入线粒体膜。
以线粒体中氧自由基为靶点的铈纳米颗粒表面装饰有三苯基膦(TPP)，表面正电荷为+45 mV。最后由数十万纳米级3纳米二氧化铈纳米粒子组成的纳米团簇，其大小为400纳米，表面带负电荷，能够在游离在外的同时去除活性氧在小鼠模型中，这些纳米颗粒被传递到大脑的一个叫做纹状体的部分，改善了帕金森病的典型症状：神经炎症、氧化应激和酪氨酸羟化酶水平下降（这是帕金森病的一个特征）产生多巴胺前体并影响运动。从三个不同的方面攻击氧化应激和神经炎症，使IBS的科学家能够精确定位最关键的治疗靶点。特别是，用聚铈纳米颗粒去除细胞外间隙中的活性氧可以减轻神经炎症，但在减少氧化应激和维持酪氨酸羟化酶正常水平方面没有任何效果。相反，用二氧化铈纳米颗粒和tpp -二氧化铈纳米颗粒处理的小鼠的酪氨酸羟化酶水平明显高于对照组。
小鼠大脑切片显示酪氨酸羟化酶(TH，帕金森病的标志，红色)和纳米颗粒(绿色)。在用二氧化铈和TPP-ceria纳米颗粒治疗的小鼠大脑中TH水平更高，表明这些是清除氧自由基的关键靶点。WT是健康的小鼠，而MPTP则提示帕金森氏病。图片：Institute for Basic Science
结果表明，降低细胞内和/或线粒体室的氧化应激对治疗帕金森病很重要。这些实验已经确定了细胞内和线粒体活性氧在帕金森氏病进展和治疗中的重要作用，研究人员希望二氧化铈纳米颗粒系统将成为开发涉及氧化应激和其他退行性疾病治疗药物的有用工具。这个结果不仅是第一个发明了一种技术，能够选择性地从细胞内，细胞外和线粒体的空间中，选择性地移除活性氧，同时也要研究帕金森病的影响，疾病的成因，以及纳米颗粒的新医学应用。氧化铈纳米颗粒通过模仿天然抗氧化剂的活性，如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶(SOD)，起到了人造抗氧化剂的作用。表面铈离子在Ce3+和Ce4+之间切换，存在活性氧种。在过去，二氧化铈纳米颗粒的可循环功能已被同一研究小组在动物模型缺血性卒中和阿尔茨海默病中利用。
博科园-科学科普｜博科园-科学科普｜参考期刊文献 :《Angewandte Chemie》,《ACS Nano》｜研究/来自：基础科学研究所
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