近期，Science 杂志披露了一则震撼消息：阿尔茨海默病（AD）研究领域的基石性论文涉嫌图像篡改。历经两年的激烈争议，论文的通讯作者终于承认了论文中存在伪造的图像，并同意撤回该论文。

据 Retraction Watch 数据库显示，该研究已被引用近2500次，而截至目前，撤稿前引用次数最高纪录仅为1656次。这意味着，一旦正式撤稿，该论文将创下史上被引用次数最多的撤稿论文记录。

如此高的引用量，足见其深远的学术影响力。一篇于2006年发表的开创性文章若遭撤稿，是否意味着过去18年间的研究方向出现了偏差？

领域先驱论文，作者因此声名鹊起

2023年7月22日，Science 发布了一篇深度调查报道，指控一项关于阿尔茨海默病发病机制的关键研究涉嫌学术不端行为。

这一消息在学术界引起了轩然大波，因为该研究是阿尔茨海默病领域淀粉样蛋白方向的早期重大成果，曾被视为认定淀粉样蛋白为阿尔茨海默病“元凶”的重要依据。

来源：Science

阿尔茨海默病的病因一度众说纷纭。上世纪80年代，各种假设各有一批拥护者，其中“β淀粉样蛋白”假说备受关注。

1906年，德国病理学家Alois Alzheimer在一位去世的痴呆症患者大脑中发现了大量斑块及其他蛋白质沉积物。1984年，Glenner等人完成了这些蛋白的分离和测序，将其命名为β淀粉样蛋白（Aβ）。

基于此，科学家们开始将β淀粉样蛋白与阿尔茨海默病联系起来，并迅速着手开发相应药物。然而，尽管有数百种针对β淀粉样蛋白的临床疗法问世，却鲜有成果。这使得“β淀粉样蛋白假说”受到了质疑，直至2006年，一篇论文的出现改变了局面。

涉嫌图像篡改的论文，Nature杂志对其数据真实性表示担忧。

该论文的第一作者Sylvain Lesné因这篇论文一举成名。论文通讯作者为明尼苏达大学著名神经科学家Karen Ashe，她建立了至今广受欢迎的阿尔茨海默病模型鼠，能够大量产生人类Aβ，并表现出类似痴呆的症状。

Sylvain Lesné和Karen Ashe

该论文揭示了一种可溶于体液中的Aβ亚型：Aβ56。当研究者将Aβ56分离并注射给幼鼠后，它们的记忆能力急剧下降。

这一发现犹如一剂强心针，Nature杂志将Aβ56誉为阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。Ashe在其个人网站上宣称，Aβ56是“阿尔茨海默病研究领域中，在脑组织中发现的第一种被证实会导致记忆障碍的物质”。

论文发表后不到两周，通讯作者就荣获了享有盛誉的神经科学波坦金奖。第一作者Lesné的职业生涯也因此平步青云，成为了明尼苏达大学神经科学研究生项目的负责人。

巧合的是，2006年正值阿尔茨海默病被发现100周年，一切似乎都被精心安排。

2500次引用，或将刷新撤稿论文引用纪录

这篇论文的命运转折点，以及其奠基性的地位，使Aβ*56似乎注定成为明星。然而，并非所有人对此深信不疑。

美国肯塔基大学的阿尔茨海默病专家Donna Wilcock认为，这种Aβ寡聚体极其不稳定，纯化Aβ56难度极大。众多实验室试图在人体中寻找Aβ56，但大多以失败告终。

“β淀粉样蛋白假说”的主要支持者，哈佛大学的Dennis Selkoe教授同样未能在人体中找到Aβ*56。

反复的失败促使一些科学家开始质疑这篇Nature论文及其作者的其他研究结果。美国范德堡大学神经学家Matthew Schrag在数月的调查中发现，涉及Aβ*56的论文中存在可疑图像，数量多达10篇！

显示切割痕迹，某些条带异常相似

Schrag将这批证据提交给相关期刊和美国国立卫生研究院（NIH），Science随即邀请了图像分析专家和顶尖研究人员共同审查。6个月后，Science宣布：在Lesné以往发表的论文中，有70多张图片可能存在严重问题。

而这篇Nature论文，迄今为止已被引用2500次，目前撤稿前的引用最高纪录仅为1656次。

尽管论文是否造假仍需明尼苏达大学和相关部门的最终裁决，但作者的学术声誉已遭受重创。

大咖形象崩塌，数百种新药的研发之路受挫

Science报道指出，美国国立卫生研究院（NIH）对涉及淀粉样蛋白的项目投入约16亿美元（约合108.14亿人民币），约占阿尔茨海默病项目总资金的一半。

诺贝尔奖得主、美国斯坦福大学神经科学家Thomas Südhof表示：“由于研究者将此作为实验起点，此次造假风波最直接、最明显的后果是浪费了NIH的资金，并误导了该领域的研究方向。”

2021年6月7日，美国FDA加速批准了首款新药，但FDA的外部专家顾问委员会几乎一致反对批准，原因是该药的获批依据——“中枢神经系统Aβ负担减少”——这一从未使用过的“替代终点”备受争议。

FDA咨询委员会成员在NEJM撰文称：“并未提供充分证据证明β-淀粉样蛋白降低意味着临床获益。”尽管去年6月FDA最终“完全批准”了一款疗法，但评审小组仍强调，获批后“需要更多研究来验证临床意义”。

目前，美国医保将阿尔茨海默病新药的医保覆盖限制在院内临床试验。研发之路异常艰难，美国制药行业协会统计的20年研发成功率仅为2.7%，许多人将其称为“死亡之谷”。

那么，这一“死亡之谷”是否与该开创性论文的造假有关？

Science报道指出，尽管造假已成定局，一些人认为论文存在虚假结论应被推翻，但另一些人则认为，淀粉样蛋白作为病因的结论依然站得住脚。

Ashe在为自己辩护时说：“图像操纵并没有改变实验的结论。”

Ashe的最新回应

“我在最近发表在iScience（Cell子刊）上的一篇论文再次证实了2006年论文的发现，我仍然坚信Aβ*56可能在阿尔茨海默病中发挥作用，针对其的疗法将带来临床益处。”[6]

她在发给Science的电子邮件中表示：同意撤稿是因为Nature拒绝发表她对2006年论文的更正要求，撤稿成了“我们唯一的选择”，“我们都认同维护科学记录的完整性，只是表达方式不同。”[6]

尽管该论文仅涉及β淀粉样蛋白斑块中的一种，但由于它是该领域最早的重要成果之一，过去18年来，它究竟影响了多少人相信并投身于β淀粉样蛋白斑块的研究，以及在无数失败中它应承担的责任有多大，可能永远无法得知。

但至少，学术界确实为此争论投入了过多成本，这一点毋庸置疑。

正如学术不端调查专家Elisabeth M Bik所说：“存在图像操作的结果是不可靠的。尽管20年后能重复和重现实验是好事，但这并不能消除对2006年论文中数据的担忧。”[6]

至今，论文第一作者Lesné未作出任何回应，仍是明尼苏达大学的教授，继续享受着NIH的资助。

与此同时，发表Lesné可疑论文的期刊仍在等待调查结果。Science报道提及明尼苏达大学即将公布更多信息。

阿尔茨海默病领域是否会迎来更大规模的动荡，这篇论文的撤稿，远非故事的结局。