1. 基本信息

患者女，2岁7个月，运动及智力发育落后于正常同龄儿，4月渐能竖头，追视差，8月方能独坐，1岁4月不能独行，现2岁7月能独行，独行不稳，反应迟钝，言语仅能说简单词语，认知、理解能力稍落后，脑电图正常，发育商54.7，实际发育约15月龄，社会生活能力评定轻度缺损，头颅MRI平扫未见异常，下肢肌电图未见异常。

疑 诊：发育迟缓。

2. 检测结果

2.1 全外显子检测结果-阴性

结果说明：

全外显子检测仅检测2万个基因编码区的变异情况，未发现与受检者临床表型相关的致病变异。该患者送检为单人加深WES序贯WGS项目，在全外显子检测阴性后，继续进行全基因组检测。

2.2 全基因组检测结-阳性

结果说明：

检测到长度为77.55Mb的杂合倒位，打断了关键基因KDM6A。

2.3 结果解读

生物学意义解读

该CNV在DGV普通人数据中未见报道，该杂合倒位打断了单倍剂量不足基因KDM6A，从而破坏了该基因的正常功能。

遗传学意义解读

该变异类型为杂合倒位，倒位指染色体发生断裂后，某一区段颠倒180°后重新连接而成的一类染色体。分为臂内倒位和臂间倒位，通常认为大多数的倒位不会影响基因的表达，不会对健康或发育造成影响，但当倒位引起重要基因的打断（断裂）或缺失、配子生成障碍、减数分裂重组产生不平衡配子时, 会引起先天畸形,及神经发育障碍等疾病；其遗传致病效应主要决定于重复和缺失片段的长短及其所含基因的致死效应。

该杂合倒位打断了KDM6A，符合X染色体显性遗传发病机制。

临床特征解读

KDM6A基因的致病性变异可导致X染色体显性遗传的疾病Kabuki综合征2型（OMIM:300867），Kabuki综合征是一种先天性多重异常合并智力发展迟缓的疾病，其典型临床表现包括特殊容貌、中度智力发育迟缓、骨骼发育畸形、皮纹异常和心血管系统畸形，部分患儿还可观察到蓝色巩膜、听力受损、泌尿系畸形、肌张力减低和生长激素缺乏等。目前，Kabuki综合征的诊断主要根据特征性的临床表现，如特殊面容、骨骼异常、皮纹异常、智力障碍以及发育迟缓等，对于这类患者，临床上早期发现，早期干预，尽可能地提高生长发育水平，对其临床表现对症治疗，积极预防和治疗并发症，有利于改善预后。

HPO表型词

行为异常(眼神交流差)，智力障碍，全面性发育迟缓，腭裂，下唇凹，高腭，小头畸形，内眦赘皮，小颌畸形，听力受损，低位耳，杯状耳，巨耳，复发性中耳炎，招风耳，鼻尖塌陷，鼻尖宽，斜视，睫毛长，蓝巩膜，长睑裂，牙发育不全，牙齿咬合不正，胎生牙，多毛症或女性多毛症，短指综合征, 指尖垫突显，癫痫发作，全身性低张力，关节松弛，胎儿宫内发育迟缓，房间隔缺损，肺动脉瓣狭窄，主动脉缩窄，新生儿低血糖症，鼻小柱短小，眉毛高拱，髋脱位，身材矮小，体重减少，眉毛外侧稀疏，房室管缺陷，下眼睑外侧三分之一外翻，婴儿喂养困难，出生后发育迟缓，第5指短，中枢性肌张力减低，乳晕饱满。

与患者表型：行为异常(眼神交流差)，智力障碍，全面性发育迟缓表型相关。

综上所述，提示本案例 KDM6A 基因变异的危害性与患者表型存在相关性。

2.4 KDM6A 基因介绍

3. 案例点评

临床上需要特别注意全面发育迟缓的患儿的致病因素复杂，送检项目时应考虑全面的检测方案，特别是本例患儿发现杂合倒位的变异，该变异形式通过Panel、WGS、CNVseq等难以检测。通过全基因组测序检出了chrX:44792***-122342***:INV1，最终帮助临床明确了病因。

由此可见，选择全面的检测方案可以避免反复送检，提高诊断率，更好的帮助预后评估、指导治疗与再生育。