公元前332年，马其顿帝国的亚历山大大帝以拯救者的姿态，推翻了波斯人在埃及的统治。之后，他又冒着生命危险进入到埃及腹地的锡瓦，去阿蒙神庙祭拜阿蒙神，以期获得阿蒙神谕，后其在埃及正式加冕为法老，由此开始了马其顿帝国在埃及的统治。

公元前323年，亚历山大去世，在巴比伦分封协议中托勒密将军被任命为埃及的总督。公元前321年，在特里帕拉迪苏斯分封协议中，托勒密谢绝了做马其顿帝国的摄政王，其仍任埃及的总督。

公元前306年，托勒密在埃及加冕，从而开创了埃及历史上的托勒密王朝，即埃及第三十二王朝，这也是古埃及的最后一个王朝，其持续了近300年的时间。

托勒密王朝的皇室虽然是希腊人，但是却保留了埃及自身的文化传统。在这一时期，埃及与希腊的文化开始全面融合。 大量古希腊学者来到埃及，对埃及的历史、神话、技术等进行研究和记录，如今我们看到的古埃及文献，大多都是在这个时期由希腊人完成的。

托勒密王朝在托勒密一世统治时期非常重视工商业的发展，并鼓励文化事业， 其中最最具影响力的是建立举世闻名的亚历山大图书馆。亚历山大图书馆是当时世界上最大的图书馆，最盛时藏书约70万卷（莎草纸卷）。这里收藏了埃及历朝历代许多著作，包括哲学、诗歌、文学、医学、宗教、伦理等。亚历山大图书馆吸引了大量的学者来埃及从事研究，著名的有阿基米德、欧几里德等，这极大地促进了西方的文学、数学、力学、地理学、天文学、解剖学、生理学等学科的发展。

历史上有名的埃及艳后就是托勒密王朝时期的人物。公元前51年，克利奥帕特拉（后来的埃及艳后）勾结凯撒谋害了自己的弟弟托勒密十三世，从而登上王位，成为埃及的女法老，史称克利奥帕特拉七世。她才貌出众，聪颖机智，擅长手段。她还卷进了罗马共和国末期的政治纷争，与凯撒、安东尼关系密切，她甚至差点让罗马成为埃及的一个行省。

公元前31年，安东尼与屋大维的大军会战于阿克提乌姆海角（即亚克兴海战）。最终安东尼战败，其与克利奥帕特拉七世逃回了埃及。

公元前30年，屋大维进攻埃及，包围了亚历山大里亚。安东尼看到大势已去，伏剑自刎。克利奥帕特拉七世则躲进了墓堡，但最终还是被屋大维所智擒。当得知屋大维要将她带回罗马示众时，她让侍女把一条毒蛇装在无花果的篮子里带到她的面前，她抓起小蛇放到自己的丰乳上，从而结束了自己传奇的一生。

随着克利奥帕特拉七世的去世，长达300年的托勒密王朝也宣告结束，埃及成为罗马帝国的一个行省。罗马以派遣总督的方式对埃及进行统治，并在埃及驻有大量军队。在罗马人的统治下，作为古代世界上最为富庶的地区之一，埃及为罗马提供了大量的粮食和其他农产品，是罗马帝国重要的经济支柱。