在北匈奴活跃于中亚北部草原与汉朝争夺西域的过程中，大月氏在中亚南部，即索格底亚那和巴克特里亚地区，也产生了巨大的历史发展影响。大月氏人征服巴克特里亚的统治者后，很长一段时间并未向南迁徙，而是在阿姆河以北的索格底亚那地区生活了很长时间，对其他地区的统治干预并不多，在这种情况下得以让一些部族崛起。而同一时期南部的印度-希腊王国也在塞种人和帕提亚帝国的蚕食下，于公元1世纪初逐渐消亡，也为后续贵霜帝国的建立创立了有利条件。

大月氏首领在征服巴克特里亚后（即大夏），分给了五个部族统治，分别为贵霜、休密、双靡、肸顿、高附，统治者为翕侯，类似于我国的诸侯王，这个时期大约持续了一百多年。在公元1世纪贵霜翕侯丘就却战胜其他四个翕侯，在成功统一五个部落后自立为王。建立贵霜国，后战胜帕提亚帝国后成功稳定统治，将国都设立在高附（今喀布尔）。通过对贵霜王国统治范围的考古发现可知，其钱币和各种艺术品是希腊、罗马和印度佛教艺术的结合，一般被称为犍陀罗艺术。贵霜帝国鼎盛时期为公元105年-250年，统治疆域从今天的塔吉克斯坦向北一直延伸到里海的花拉子模，向南一直延伸到横河流域，抵达阿拉伯海。

贵霜第一位王丘就却在钱币上的名字为Kujula Kadphises,史称卡德菲兹一世，建立卡德菲兹王朝。丘就却发行的钱币上刻有佛像和佉卢文铭文，他被称为“正法之保护者”，是佛教的虔诚信仰者。丘就却统一五翕侯的时间大约为公元24-25年，自此之后他不再被称为翕侯，而被称作大王（Ma-haraja）,最早以大王称号铸造的货币见于公元38年。在建立统一的王国，并完成一系列内政后，丘就却成功攻取了希腊-巴克特里亚统治者南迁后被帕提亚帝国占领的土地。贵霜之所以可以这么顺利的战胜强大的帕提亚帝国，是因为自从罗马帝国崛起后不断向近东扩张，罗马和帕提亚之间陷入了长期的战争，再加上帝国内部陷入了更加激烈的宫廷内斗，使得贵霜得以趁虚而入。此外，在对抗帕提亚统治者的过程中还受到了希腊王赫尔马攸斯的支持。

到公元50-60年期间，丘就却的钱币已经广泛发行于西北印度地区，罽宾和坦叉始罗都被纳入统治范围，他铸造的这种钱币艺术形式受到罗马皇帝的钱币影响，可见当时中亚各地区文化交往之广泛。中亚地区民族构成复杂，不同民族之间甚至同民族在文化传统和宗教信仰上都存在很大的差异，丘就却除了委派王室成员成为各地的统治者，在诸多领域则实施了非常宽容的政策，因此，非常有效的协调了各民族及各部族之间的关系。据说丘就却一直活到80多岁，他大约在公元65年左右去世（也有一种说法是他公元78年去世），其子威玛.塔克图因为年幼，所以一直到公元78年左右，贵霜的国政都把控在权臣之手，他被称为“伟大救世主（Soter Megas）”或“无名之王”,在这段时间贵霜的钱币开始效仿汉朝发行类似的铜币。

威玛.塔克图正式掌权的时间大致在公元78-104年，他统治期间与康居联姻，也与东汉交好，甚至凭借自身关系和实力让康居不再支持北匈奴，帮助班超平定疏勒、击败莎车，后因为请求汉公主和亲遭拒绝后，派兵7万攻打班超的军队，但最终战败于班超，后遣使向东汉纳贡，自此贵霜与东汉继续保持友好的贸易文化交流关系。其子威玛.卡德菲兹（即阎膏珍）统治时间为公元105年-127年或公元107年-129年，还有人认为他们其实是兄弟，他继续向印度进军，吞并了诸多印度西北部的小国家，与案达罗国形成南北对立的局面，向北扩张到锡斯坦和花拉子模，建立一个更加庞大的帝国。总而言之，在卡德菲兹王室重新夺回统治权后，帝国开始不断扩张，变得更加繁荣富强，经过币制改革后，除了发行铜币，还开始铸造发行比罗马皇帝更大的金币。在威玛.卡德菲兹统治结束后，强大的卡德菲兹王朝也就此终结。

迦腻色迦虽然是篡位者，但却是贵霜帝国历史上一位十分伟大的君主，他是一个小月氏人，曾为阎膏珍监领天竺地区的将领之一，后拥兵自立。迦腻色迦统治期间将帝国疆土扩大到极盛，北面覆盖了花拉子模、索格底亚那和大宛，南面控制旁遮普、信德、马图拉、恒河河谷、比哈尔等地区，其将首都设在白沙瓦。在军事征伐过程中，除了依靠大月氏骑兵，还获得了巴克特里亚本地各民族贵族、斯基泰游牧部落的支持，在不断征服过程中，也陆续有印度地方贵族、塞种人和希腊移民加入军队中，整个队伍包含铁甲骑兵部队、游牧轻骑兵和步兵、印度战象、刹帝利武士、印度步弓手、希腊步兵。在这种强大的军事实力下，迦腻色迦的征服可以说是所向披靡，已经虚弱的帕提亚帝国自然也是不能与之匹敌，受此影响，西域的一些小国也开始承认贵霜的宗主权。

迦腻色迦虽然是一个征服者，但也是一个优秀的统治者。他最开始不信佛教，他身穿传统的游牧民族服饰，手持宝剑，他铸造的钱币上也都刻画的是希腊神、波斯神和印度神，但到了统治晚年，也许是深感自身杀孽太重，也许是为了效仿阿育王实现他侵略统治的野心，他开始信奉佛教，并在全国提倡佛教，他是大乘佛教的推行者。迦腻色迦统治期间曾侵入过摩揭陀国，在中印度和东印度都发现了他铸造的钱币，后来定居于犍陀罗，还在那里修建了诸多大型的庙宇和佛塔。作为一个统治中亚广大地区和称霸印度次大陆的霸主，迦腻色迦继承了波斯帝国和希腊化时代君主的宽松统治模式，给予了不同民族高度的自治权，只是在各地委派总督进行统治。

迦腻色迦也称迦腻色迦一世，在他统治时期还积极发展对外关系，与贵霜前任统治者一样，控制着汉朝与罗马之间的传统陆上丝绸贸易通道，还经营着自康居、花拉子模渡里海向西的新商路，可以说贵霜帝国几乎垄断了全部的香料贸易。迦腻色迦统治期间之所以可以大量的发行金币，得益于罗马帝国为遏制帕提亚帝国的发展，不断的向贵霜帝国输入贵金属，同时，经阿拉伯海、红海到地中海的贸易也开始繁荣起来，在罗马帝国的影响下阿拉伯地区诸邦国和贵霜帝国都得以繁荣发展起来，而帕提亚帝国则自此变得严重衰落，结束了对东西方贸易的垄断地位。除了与罗马帝国和阿拉伯的交往，迦腻色迦统治时期还积极推行佛教的东传，他曾四次主持佛家结集，重新修订了诸多经典佛经。

迦腻色迦在位时间大致在公元128年-151年，其去世后贵霜虽然依旧富饶强大，但却再未出现向大一样伟大的明君，韦苏特婆一世可以说是贵霜帝国最后一个伟大的君主。迦腻色迦二世统治时期贵霜帝国出现明显的衰落现象，康居、大宛、呼罗珊、花拉子模纷纷脱离了帝国的控制，索格底亚那很快也被分裂出去以贵霜尼亚为中心另立一国，马尔吉亚那逐渐被伊朗新的统治者占领，印度的领土也在不断缩小，而大月氏贵族统治者们也与各地的居民混血被同化了，而帝国潜在的威胁萨珊波斯也在逐渐崛起，更大的威胁匈奴人也已经在中亚定居多年。

影响最大的则是此时的汉帝国和罗马帝国都已进入了衰落期，这使得贵霜的贸易受到严重威胁，虽然经济繁荣稳定时贵霜帝国处于四通八达的交通要道，但是一旦经济衰落，无法供养军队，失去了稳定的贸易保护，这里很快就会成为四战之地，再也难以抵抗更强大的外敌入侵。