毛阿敏是一个出生在上海工人家庭的孩子，父亲在染化九厂上班，母亲是国棉二十一厂的挡车工。

毛家五口人挤在16平米的筒子楼里，厨房和厕所共用。小时候，毛阿敏就热爱唱歌，为了不影响邻居休息，她经常躲在厕所里唱歌。

毛阿敏在上海天山路小学毕业时，已是上海教育界小有名气的童星，凭着音乐特长，她被保送到了上海市重点初中五七中学。

高中毕业后，因没考上大学，她便进入染化七厂当了一名临时工。业余时间，毛阿敏将全部心思投身歌唱，频繁参加上海市各种文艺汇演，成为了上海小有名气的业余歌手。

1985年，毛阿敏应征入伍，在南京军区前线歌舞团任独唱演员。并发行个人首张专辑《滚热的咖啡》，从而正式出道。

次年，毛阿敏参加了第二届全国青年歌手电视大奖赛，获得专业组通俗唱法比赛第三名。

此后，毛阿敏的演唱事业取得了长足进步，演唱了多首脍炙人口的歌曲。

1987年，在第四届南斯拉夫贝尔格莱德国际流行音乐节歌曲比赛中，毛阿敏凭借歌曲《绿叶对根的情意》，获得了演唱、观众评选和作曲三个奖项，成为中国流行音乐在国际大赛中获得创作与演唱奖的首个作品。

1988年，毛阿敏登上央视春节联欢晚会演唱《思念》，并一曲成名。凭借深厚的唱功与稳健的台风，毛阿敏成为各大晚会、盛典的压轴歌手，也成为见证内地流行歌坛的指标性人物。

同年，她还与郭旭新、马崇乐共同出演电影《疯狂歌女》，在该片中饰演当红影星吴雅妮。

1980年代和1990年代，毛阿敏演唱了许多经典歌曲，其中《渴望》获得了1991年内地十大流行金曲奖第一名，在中国改革开放30年优秀电视剧歌曲盛典上全程以《渴望》为背景音乐。

她还凭借演唱历史神话剧《封神榜》的片头曲《神的传说》与历史剧、古装剧结缘。1993年，毛阿敏演唱了火遍大江南北的影视剧《我爱我家》的片尾曲《诺言》。

毛阿敏是一位演艺史上不可或缺的传奇人物，她的音乐作品和舞台表演在中国流行文化的发展史上留下了不可磨灭的印记。