4小时起效，30年来首款全新机制抗抑郁药物中国上市
澎湃新闻2023-05-11 20:09
·“盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂快速的起效时间具有重要的意义。有的病人早上看完病，中午配完药，下午回家就自杀了，因为大多数药物要三周以后才起效，来不及阻止病人的自杀行为。”
“抑郁症领域最大的问题是，只有不到8%的人到精神科看病，临床上真正得到有效治疗的低于1%。抑郁症的病人大脑发生了器质性的变化，不能只看心理科，跟抑郁症的病人说‘你要开心点’、‘你出去旅游’，几乎没有效果。”5月10日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）研究员竺淑佳向澎湃科技表示，一款能够有效针对抑郁症患者大脑器质性变化的药物十分重要。
据悉，抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。
4月20日，跨国药企美国强生公司在华制药子公司杨森中国宣布，旗下速开朗®（盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂，SPRAVATO®，英文通用名：Esketamine Hydrochloride Nasal Spray）获得中国国家药品监督管理局上市许可批准，用于与口服抗抑郁药联合，缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状。
据称，速开朗®（盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂）是在中国获批的首个具有全新作用机制和给药方式的抗抑郁药物，可快速缓解伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者的抑郁症状。
在中国获批上市之前，速开朗已于2019年3月5日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，登录美国市场，其在美国的商品名称为Spravato，用于治疗尝试过其他抗抑郁药物但没有从中受益的成年人的抑郁症（即治疗抵抗性抑郁症）。
浙江大学生命科学学院教授王立铭在其科普系列书籍《巡山报告》中评价道：“在著名的抗抑郁药百优解（Prozac）1987年上市之后的三十多年来，Spravato是第一款拥有全新治疗机理的抗抑郁新药，丰富了人类对抗精神疾病的武器储备。”
“以Spravato上市为起点，人类有可能陆续开发出一系列作用机理类似的抗抑郁新药。这些‘第二代’抗抑郁药物可能能够治疗那些原本无药可用的患者，还可以和第一代抗抑郁药相互补充和组合。”王立铭说。
据世界卫生组织（WHO）统计，全世界有超过3.5亿抑郁症患者，中国的抑郁症患者有超9500万。中国精神卫生调查显示，中国成人抑郁障碍终生患病率为6.8%，其中抑郁症为3.4%，在每年约28万的自杀人群中，40%患有抑郁症。
几小时快速起效
研究表明，现有抗抑郁药物多作用于单胺通路，一般需要4-6周才能充分发挥抗抑郁疗效，而速开朗®通过拮抗N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体发挥抗抑郁疗效，可以直接作用于谷氨酸能神经系统，改善大脑内的突触可塑性，恢复抑郁造成的神经连接损伤，可实现快速起效。
据杨森中国公告，支持速开朗®上市许可批准的两项关键全球临床III期研究表明，在伴有急性自杀意念或行为的成人抑郁症患者中，与安慰剂鼻喷雾剂联合标准治疗（口服抗抑郁药）相比，速开朗®联合标准治疗在首次用药后24小时即观察到具有临床意义和显著统计学意义的抑郁症状改善，且对抑郁症状的改善获益在首次给药后4小时即可观察到。这两项研究也表明，速开朗®首次给药后4小时至25天内持续改善抑郁症状，且实现临床治愈的患者比例高于安慰剂鼻喷雾剂联合标准治疗。
NMDA受体正是竺淑佳的研究对象，她向澎湃科技表示，盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂快速的起效时间具有重要的意义。上海市精神卫生中心的临床医生曾告诉竺淑佳，有的病人早上看完病，中午配完药，下午回家就自杀了，因为大多数药物要三周以后才起效，来不及阻止病人的自杀行为。因此，她认为盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂在中国上市，对中国抑郁症患者来说是一个重要的福音。
多面氯胺酮
严格来说，这并不是一款彻底的新药。据FDA介绍，“盐酸艾司氯胺酮是氯胺酮的对映异构体，氯胺酮是两种对映异构体（镜像分子）的混合物。”通俗来讲，氯胺酮由右旋氯胺酮（esketamine）和左旋氯胺酮（arketamine）按照1：1的比例混合而成，右旋氯胺酮和左旋氯胺酮完美对称，就像照镜子一样。盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂的有效成分是右旋氯胺酮，也就是氯胺酮的一部分。
氯胺酮有一个更为公众所知的民间称号——K粉。1960年，一位美国科学家合成了氯胺酮，发现它有很强的止痛、镇静和麻醉功能；1970年，FDA批准氯胺酮上市，在医学上作为麻醉剂使用。“越战”时期，它是美军的战地手术用药。
氯胺酮作为麻醉剂的安全性很高，对患者的呼吸和心跳影响较小，基本不用担心副作用，且氯胺酮的麻醉不是全麻，患者的部分大脑皮层始终保持活跃。也是因此，一些不法分子将其制成毒品K粉。
21世纪以来，氯胺酮的抗抑郁作用逐渐进入研究者的视野。2000年，美国耶鲁大学（Yale University）的一项临床研究表明，给7个抑郁病人注射亚麻醉剂量的氯胺酮后，4小时后就可以显著改善患者的负面情绪，并能持续数天。此后，越来越多的研究验证了氯胺酮的抗抑郁功效。盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂的出现，实际上是对氯胺酮抗抑郁功效的二次开发。
基于氯胺酮的多重身份，该药物具有成瘾风险，如果被滥用，可能引发不良社会影响，因此，其上市之后的规范使用成为一个问题。据第一财经报道，杨森中国工作人员表示，速开朗在中国上市后，患者的使用只能在医院内进行。FDA批准该药上市时，规定只能通过风险评估和缓解策略的限制分配系统获得，患者要在医疗保健提供者的监督下使用这一药物，且不能带回家。
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