黄国宁,1959年生,农工民主党党员,重庆市妇幼保健院生殖医学中心负责人、主任医师,我国人类辅助生殖领域的著名专家,1998年获政府特殊津贴,1999年获全国“五一劳动奖章”,2002年获“有突出贡献中青年专家”称号,2015年获“全国先进工作者”称号,2016年获重庆市“首席医学专家”称号,2017年获“白求恩奖章”,2020年获重庆市首届“杰出英才”殊荣。
西部首例“试管婴儿”诞生在重庆
1997年4月10日,一条“爆炸性”新闻,随着报纸叫卖声,传遍山城大街小巷。“快来看哦,试管里面出婴儿咯!”那一天,《重庆晚报》《重庆晨报》火速售罄,市民交口热议的话题,都是“试管婴儿”。
“其实,‘试管婴儿’只是民间说法,它的科学表述应该是‘体外受精与胚胎移植术’(IVF)。这个技术是将不孕症夫妇的卵子与精子取出体外,在专用的培养系统中受精并发育成胚胎后,再将胚胎移植入孕妇子宫内以实现妊娠的技术。换句话说,“试管婴儿”并不是直接通过试管来孕育一个婴儿,而是将原本自然怀孕在输卵管内完成的受精及早期胚胎发育过程,移到了实验室里来完成。”主持这次实验的黄国宁医生耐心向社会解释。
黄国宁回忆,上世纪90年代,“试管婴儿”的概念,多数人不是非常了解,可算是名副其实的“高精尖”技术了,当时国内只有北京、广州、长沙和济南几家医院,在开展这项技术,成功率不到20%。
重庆作为西南重镇,这方面竟然还是空白,这与其大城市的地位并不相称。已做过十余年妇产科医生,见过太多为求子嗣四处寻医却又失望而归的患者,黄国宁知道这样的患者人数众多,约占总人口的10%,遂大胆地向医院领导提出开展试管婴儿研究的设想。
1995年,市妇幼保健院正式成立辅助生殖研究所,黄国宁受命率领团队,开始了真正的“人生”探索。万事开头难,所里一方面派骨干到国外学习进修,一方面积极与国内先行医院合作,引进人才、技术和设备。
初始团队只有四人,黄国宁、叶虹、刘红、文宏贵,加上特邀的台湾长庚纪念医院宋永魁教授等两名妇产科专家,由六人组成的这个研究小组,开始创造并见证奇迹。
借鉴国内20%的成功比例,研究小组首期实验招募了5对不孕不育夫妇作为志愿者,可志愿者普遍疑心重重:“这试管里生出来的,还是我的娃儿吗?”经过研究小组组员苦口婆心解释,方打消了他们的顾虑。
1996年7月,黄国宁团队开始对首批志愿者进行“体外受精与胚胎移植”手术。从全国各地竟然来了30多位同业医生,要亲临现场观摩取卵术。视频信号从手术室接引出来,大家就都挤坐在走廊上,观看电视屏幕。
“每个人的心,都悬到了嗓子眼上。我们在里面手术,不敢有半点闪失,要说当时心情,可以用‘诚惶诚恐’来形容。取卵时,完全是大气都不敢喘啊,连脚趾拇儿都抓紧了!”黄国宁回忆道。
5位志愿者都顺利地取到了卵,顺利地体外受精,也都获得了胚胎。但其中只有刘先生夫妇的胚胎着床成功,并实现了持续发育。果然是20%的成功率。那时刘先生32岁,刘妻25岁,均为最佳育龄。
当这名孕妇验尿结果为阳性时,黄国宁和同事们都按捺住激动,不敢马上把好消息宣布,直到她做了三次B超,确实观察到胎儿心跳后,才敢放心地向当事人和同行们报喜。
1996年8月13日,刘先生夫妇到医院复查,得知成功怀孕的喜讯,激动得泪流满面,和医护人员抱在一起,“为求孩子我们走遍四方,吃了几百副中药,花了好多钱,这一回才终于柳暗花明!”
1997年4月10日,刘妻成功分娩,一个体重3000克、身长48公分的男婴顺利降生。孕妇所在的303病房,顿时门庭若市,好多部门的领导亲临祝贺,电视台、报社的记者穿梭,摄像机、照相机都聚焦母子。
刚刚出生的男婴,粉嫩娇美,玲珑剔透,如同初升的太阳!男婴躺在天平秤盘上的照片,迅速登上重庆多家报纸的头版头条。西部首例!重庆威武!喜讯随风远扬……
至今,这张历史性照片,仍挂于重庆市妇幼保健院七星岗院部4楼遗传与生殖研究所门诊走廊,下有文字说明:西部首例试管婴儿。
过往的人们,会情不自禁地驻足观望,感慨赞赏。黄国宁每每路过,也常思昔谋远,心波荡漾。
首例试管婴儿呱呱坠地后的第69天,即1997年6月18日,重庆直辖市正式挂牌成立。黄国宁与他的科研团队,向重庆直辖献出了最好的礼物!
从未停止在生殖科学前沿的探索
首战成功,给了黄国宁团队极大的信心,也给了重庆医疗界极大的鼓舞。
黄国宁带领团队,继续在提高试管婴儿的成功率上下功夫。就以研究卵胞浆内精子显微注射这一“关健技术”为例,他几乎每天待在实验室里,用废弃的卵细胞做注射练习,经常练到凌晨3、4点钟方罢手。
一个精子头部直径只有几微米,操作者要在显微镜下将精子止动,并吸到专用显微穿刺针内,再精准地注入到卵子中,还要小心翼翼,保证不破坏卵子结构……整个过程,不比在“豆腐上绣花”难度低。只要功夫深,铁杵磨成针。一遍遍不厌其烦地纠正错误,寻找正确的注射位置、力度等,经过4个多月没日没夜地苦练,黄国宁和团队终于攻克了这一难关。
为了向世界先进水平看齐,黄国宁和同事们有机会就争取前往辅助生殖技术发达的国家和地区学习进修,美国、英国、德国、法国、日本、新加坡……哪儿的水平高,他们就去哪儿。身负使命,时间紧迫,他们在所有繁华美好之地,从不游玩贪欢,总是事毕即归,惜时如金。
为了学到当时最先进的冷冻胚胎技术,并了解专业新趋势,黄国宁曾只身前往美国芝加哥大学、纽约大学进修两年,开阔了眼界,增长了本事,结识了不少同行朋友。这位抱负不凡的重庆本土医生,逐渐确立了自己的全球视野和专业目标。他清醒地看到,在试管婴儿领域,虽然成功了西部首例,但我们毕竟是跟跑者,而非领跑者。生殖科学博大精深,无论国际,还是国内,山外青山楼外楼,容不得半点故步自封!
1978年7月25日,英国剑桥大学爱德华兹教授和妇科腹腔镜专家斯特普托培育出了世界上第一例“试管婴儿”;1985年4月16日,台北荣总医院诞生了中国台湾也是亚洲第一例“试管婴儿”;1988年3月10日,北京医科大学妇产科专家张丽珠培育出了中国大陆第一例“试管婴儿”……
44年来,这一特殊的人类助孕术,已经有了三次突破性的迭代发展:体外受精与胚胎移植技术(IVF),主要解决女性不孕问题;卵胞浆内单精子显微注射技术(ICSI),主要解决男性不育问题;胚胎植入前遗传学诊断技术(PGD),通过基因筛选方式挑选优质胚胎植入母体,主要解决遗传病问题。
与前两次技术突破相比,胚胎植入前遗传学诊断技术(PGD)能够有效帮助生育困难夫妇,提高助孕成功率,降低流产率,达到优生优育目的,是目前世界上公认的最佳方法。
三种试管技术,分别应对不同情况的患者,并无优劣之分。在海外医院和诊所里,该用什么技术就用什么技术,并不太强调分代概念。黄国宁认为,作为人类探索的脚印,最好每一步都要亲自踩过,凡是先进的技术,我们都必须了解和掌握,人家能做到的,重庆医生也能够做到!
环顾世界,同行们近年来都颇有建树:1990年,英国汉迪赛德教授培育出了世界首例PGD试管婴儿;1992年,比利时帕勒莫教授培育出了世界首例ICSI试管婴儿;1996年,广州中山大学庄广伦教授培育出了中国大陆首例ICSI试管婴儿;2000年,庄广伦教授及其博士生徐艳文培育出了中国大陆首例PGD试管婴儿。
2004年,意大利诞生了世界首例冻卵、冻精、冻胚胎的“三冻”试管婴儿;2006年,北京大学第三附属医院诞生了中国大陆首例“三冻”试管婴儿,是世界第二例。
2010年,试管婴儿技术的主要创立者,英国剑桥大学的爱德华兹教授获得诺贝尔生理学或医学奖,代表着全球科学界和各国民众对辅助生殖技术的认可。
日新月异的科技进步,如同呼啸而过的时代列车,在不甘平庸的黄国宁心中,激起了巨大回响。他日思夜寐,他坐立不安,他要和他的团队,再攀高峰。
一个具有升级版意义的事件
2017年2月18日,《重庆晚报》又发头条消息:西部首例单基因遗传病阻断试管婴儿降生重庆,多种遗传病今后不再危害下一代!
又是西部首例,又是重庆市妇幼保健院。媒体形容这次成功,是“十年磨一剑”。十年之后,重庆的辅助生殖技术,再上一层楼!
这次采用的技术,就是俗称的第三代“试管婴儿”,即“胚胎植入前遗传学诊断(PGD)”。此项技术的应用,标志着重庆已从单纯解决不育问题,升级到解决遗传病问题实现优生优育的高度。
这名试管婴儿的父亲为马凡综合征(又称蜘蛛指综合征)患者。这是一种常染色体显性遗传性结缔组织病,主要是由纤维蛋白基因缺陷导致,具有家庭集聚性。病理特征为四肢及指节细长,身高异于常人,眼晶状体异位,尤其先天心血管畸形,令患者剧烈运动时常伴有猝死危险。
由于基因的遗传特性,马凡综合征患者后代一生下来,就自带50%的患病概率。以往医院对单基因病遗传的筛查,主要是通过孕妇产前诊断,而黄国宁团队这次不同,采用了最先进的基因测序技术,对胚胎中的父系遗传病基因进行了阻断。
这对夫妻在生殖研究所共获得6枚胚胎,通过PGD检测,从中遴选出无致病基因的胚胎,植入孕妇子宫,成功妊娠。囊胚移植后,成功着床并正常发育。2017年2月18日,这名PGD女婴顺利出生,体重3950克,非常健康,又一个小太阳冉冉升起!
黄国宁介绍,单基因遗传病是指受一对等位基因控制的遗传病,目前已知的人类单基因遗传病约有6600多种,较常见的有地中海贫血、血友病、白化病、肌营养不良等等。这次PGD试管婴儿的父母,年龄均超30岁,年龄略偏大。
第一次PGD诊断,必须在试管婴儿基础上开展,在体外获得胚胎,从胚胎获取细胞,通过全基因组扩增技术,获得胚胎DNA,从而进行单基因病诊断。这个技术比较“高大上”,一般医院做不了,自此例成功后,重庆的助孕技术水平,跻身于国内先进行列。
2017年当年,医界和民间公认的国内10大生殖中心,重庆市妇幼保健院生殖中心榜上有名。作为重庆唯一一家被国家卫生健康委员会列为首批可以开展“高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断(PGD)临床应用”试点医疗机构,黄国宁团队综合实力全国领先。
关于“第三代试管婴儿”,黄国宁认为有必要继续对民众甚至对媒体进行科普。因为许多人对“PGD”“PGS”和“PGT”三个近似的英文缩写,傻傻地分不清。
“第三代试管婴儿”只是一个俗称。它最初学名就叫“PGD”, 即“胚胎植入前遗传学诊断”,是对有遗传风险的染色体病和基因病的父母胚胎进行遗传学诊断,中心词为“诊断”。
随着技术的发展,PGD技术开始用于改善试管婴儿的成功率并对“正常”父母的胚胎进行筛查,即“植入前胚胎非整倍体筛查”,简称“PGS”,中心词为“筛查”。
概念上简单区分“PGD”和“PGS”的方法是,PGD主要针对夫妻双方或者其中之一存在遗传性缺陷或者为遗传性缺陷携带者,而PGS针对的夫妻双方并没有明确的遗传缺陷。
但国际权威专家认为,“PGD”“PGS”这两个名称均有其局限性:“PGD”中的“D”代表“诊断”,用临床术语“诊断”来描述胚胎检测,太过绝对而显得不太合适,而且不能区分检测的具体内容和不同的适应症;“S”代表“筛查”,命名又太笼统,没有确切含义。
于是,学术界就有了“PGT”新名称的提出。为了更好地进行国际交流和学术研讨,2017年美国生殖医学学会、欧洲人类生殖和胚胎学会等国际学术组织共同发出倡议,建议采用新的术语来描述“第三代试管婴儿”,简称“PGT”。“T”代表“检测”,相对于“D(诊断)”或者“S(筛查)”,更加严谨和准确。
2020年12月31日,国家卫生计生委公布国内80家具备PGT资质的医疗机构名单,重庆市只有两家医院上榜:重庆市妇幼保健院(取卵周期数10000),西南医院(取卵周期数2000)。
将最先进的设备与技术用于患者
黄国宁记得,25年前做第一例试管婴儿时,条件要多简陋有多简陋。多亏医院领导体谅,破例特批,为生殖研究中心购买了一台B超机,这才为医生观察患者腹腔内部提供了方便。哪像现在,实验室里全是国内一流甚至世界一流的尖端设备。
譬如中心用了一种进口设备叫时差显微镜,又称试管婴儿时差培养箱。它采用时差摄影技术,类似于单反相机的“延时摄影”,可以把显微镜下3至5天的胚胎在培养箱里生长发育的图像分时段全部拍摄下来,再结合人工智能(AI)辅助进行胚胎质量自动评估,确保胚胎的优选。
对一名特定患者,医生得到的胚胎通常会有5—10个不等,但哪个胚胎是最好的,以往只能看外形,但有了时差显微镜后,就可以通过AI运算,通过数学建模,获得一个最好的,从而大大提高了妊娠成功率。
优质的进口时差培养箱,一台售价折合人民币上百万元,生殖中心竟然拥有30多台。仅那批设备,就让医院耗资4,000多万元。用科学的评估方法取代以往的经验主义,犹如用现代妇产科医生取代旧时的“接生婆”——这笔钱花得千值万值!
黄国宁说,为什么买那么高端的设备,就一个目的:用优良的设备,适配先进的技术和软件,给患者带来稳定感、安全感、信任感。生孩子是事关人类传承的大事,也是事关民族优劣的大事。所以我们对技术和设备,都必须是精益求精。
黄国宁目前研究的领域很前沿。他与国内专攻人工智能的软件公司有紧密合作,助孕业务所需软件,由双方共同研究共同开发不断完善,并已在多个应用场景使用,且拥有自主知识产权。
一个名为“体外胚胎智能化评估”的项目正在进行中,就是利用计算机辅助分析胚胎数据。先用时差显微镜为胚胎摄取高清图像,再用计算机软件读取参数分析细节,优选最佳样本。由数万张高清图与海量数据构成的数据库,为生殖科学的未来数字化路径,打下了坚实基础。
黄国宁还谈到了辅助生殖的探索趋势。目前,海外已经有了号称第四代“试管婴儿”技术,即卵胞浆置换技术(GVT)。它是通过在老化卵子和年轻卵子之间做卵核置换,以老化卵子的基因加上年轻卵子的细胞质来合成新的卵子,以应对卵子老化问题,提高大龄女性的妊娠可能性。
年轻卵子胞浆里的遗传基因不到1%,主要携带基因的还是老化卵子的细胞核。将大龄患者的卵细胞核取出,放置在年轻卵子的卵细胞浆中进行培养,可大幅改善卵子质量,提高大龄产妇的妊娠成功率。
……
科学探索无止境。作为人类遗传与辅助生殖专家,专业领域里所有的新突破、新趋势,黄国宁都了如指掌。身在重庆,眼观天下,因为地球和人类明天如何生存与发展,仍有许多未知因素,科学家必须未雨绸缪。
科学丰碑与攀登者的脚印
自1997年西部首例IVF“试管婴儿”出生后,黄国宁率领团队再接再厉,又创造了许多辉煌成绩,留下了一串闪光的脚印。
1998年西部首例ICSI“试管婴儿”出生;1999年囊胚移植助孕的“试管婴儿”出生;2000年冻融胚胎助孕的“试管婴儿”出生;2006年未成熟卵子体外培养成熟“试管婴儿”出生;2009年胚胎植入前遗传学诊断“试管婴儿”出生;2017年西部首例单基因病PGD“试管婴儿”出生。
黄国宁负责的生殖医学中心,2016年获重庆市科委首批“重庆市临床医学研究中心”;国内权威的复旦大学中国医院专科综合排行榜生殖医学专科排名从2017年—2020年连续四年将重庆市妇幼保健院生殖医学中心列为全国第七。
中心目前可开展的业务范围,包括常规体外受精与胚胎移植(IVF)、卵细胞浆内单精子显微注射(ICSI)、配子冷冻保存、胚胎冷冻保存、植入前胚胎遗传学诊断/筛查(PGD/PGS)、供精人工授精(AID)、夫精人工授精(AIH)、高通量基因测序产前筛查与诊断、卵子辅助激活及胚胎发育相关研究等技术。
中心也是2015年国家卫生计生委批准的全国第一批“开展高通量基因测序植入前胚胎遗传学诊断(PGD)临床试点医疗机构”,2020年全国第一批“开展高通量基因测序产前筛查与诊断(PGT)临床试点医疗机构”。
中心目前共有医生、实验室技术人员、护理人员以及医疗技术人员等156名。临床医师23名,临床胚胎学家18名,科研人员21名,护理人员47名,分子和细胞遗传学等检验人员34名,以及其他工作人员16名。其中高级职称16名,博士10名,硕士57名。
在同行及晚辈眼中,黄国宁早已是大师级人物。他现为中华医学会生殖医学分会主任委员,重庆市医学会生殖医学专业委员会主任委员,兼任国际生殖医学联盟(IFFS)期刊Global Reproductive Health副主编,香港中文大学特聘教授,香港大学深圳医院客座教授,中国食品与药品监督管理局、中国食品药品鉴定研究院人类辅助生殖医疗器械标准工作组副组长等职务。
几十年呕心沥血,锲而不舍,孜孜以求,他在国内外具有专业影响力的期刊上发表学术论文近300篇,主编专著10余部,承担重庆市科委及卫健委科研项目10余项,获省、市科技奖励近10次。
1999—2021年,他连续主办了22届重庆辅助生殖医学国际学术会议, 凭借个人和团队的专业影响力,每届会议均顺利邀请到美、瑞、澳、英、意、法、日等国外著名专家赴会做学术交流报告,累计200余人次,参会人员累计上万人次。
重庆市生殖医学中心作为国内重要的辅助生殖培训基地,截至2021年底共培训来自全国各城市生殖中心医务人员约2000人次。七星岗的不孕不育门诊,已成为重庆市最忙碌的门诊之一,每年的门诊量,都在40万人次以上。
自2011年起,生殖医学中心“试管婴儿”临床妊娠率已连续多年超过60%,活胎分娩率超过50%。截至2021年底,共完成“试管婴儿”助孕周期110000余个,诞生“试管婴儿”约60000名。
因为技术强、服务好,慕名到重庆做“试管婴儿”的不孕不育夫妇,三成以上来自市外。黄国宁和他的优秀团队,为重庆市带来极大声誉。
助力生命启航
2018年11月15日。山城秋意正浓。中华医学会第12次全国生殖医学学术会议在重庆悦来国际会议中心举行。
当会议执行主席黄国宁宣布,“欢迎世界首例试管婴儿——来自英国奥海姆的嘉宾——路易丝·布朗莅临重庆与大家见面”时,全场掌声雷动!
胖胖的英格兰金发女子,40岁的路易丝·布朗走上大会主席台,瞬间就成为全场焦点。这是路易丝首次来到中国,她用英语激动地致辞,感谢爱德华兹、斯特普托两位恩人,感谢IVF技术给了她生命,感谢中国黄国宁教授的盛情邀请。
“1978年,我的出生成了全球各大媒体的头条新闻,消息传遍了世界各地,估计也传到了中国。许多人担心我会成为一个‘科学怪物’。然而,我不仅健康地长大,并且还幸福地结了婚,如今已经有了两个自己的孩子,都是自然受孕所生。”
“作为全球瞩目的‘世纪婴儿’,我觉得我和普通人一样!对我来说,最美好的莫过于看到辅助生殖技术能够给所有渴望生孩子的不孕夫妇带来希望和喜悦!”
今天许多重庆人,会很自然地联想到黄国宁的中国西部首例IVF试管婴儿。转眼25年过去了,那孩子如今咋样了?
面对记者提问,两鬓已微霜的黄国宁笑呵呵地爽快回答:“一切正常!他已经是25岁的帅小伙了,身高1米83,现在工作并定居上海,很有孝心,常回重庆来看望父母……”
作为一项对于人类生育史具有跨时代意义的医疗发明,试管婴儿技术已被肯定为“现代医学发展的里程碑”。这项技术的诞生,为全世界10%的生育障碍家庭带来了曙光,也为日益凸显的人类生育难题找到了行之有效的解决方案。
黄国宁说:“目前全球已有800多万名试管婴儿诞生,预计到2100年,这个数字将达到惊人的4亿。单是从我们重庆生殖中心诞生的试管婴儿,就已经有6万了!人类能够用科学手段来控制自身的生殖过程,甚至长远影响社会人口的数量和质量,就这一点而言,它对人民,对国家,是一件有着积极意义的事情,应当给予充分肯定。”