在病理条件以及在迷幻剂或麻醉剂氯胺酮(KET)的影响下，可能会使大脑产生所谓的“分离状态”。分离麻醉，指的是静脉注射氯胺酮后，病人并不入睡，但痛觉完全可以消失，也就是对任何疼痛没有感觉，这种既保持意识清醒，又使痛觉暂时性完全消失的状态，也就是意识与感觉暂时分离的一种状态，称为分离麻醉。我们目前对产生分离状态的细胞和环路机制仍然知之甚少。

近日，Alex Proekt团队在小鼠身上发现，KET会导致自发活跃的神经元受到抑制，而先前沉默的神经元会自发激活，他们在Nature Neuroscience杂志上发表了最新的研究成果，名为“Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex”。

分离状态，定义为与现实的分离，它具有不同程度的强度和持续时间，可以在严重的压力、创伤、精神障碍、癫痫发作期间自然发生，或者在使用迷幻剂或解离麻醉剂氯胺酮 (KET) 进行药物治疗后发生。随着剂量的增加，个人会经历相当大的知觉影响，包括身体/环境/时间知觉的改变、现实感丧失、人格解体、感觉/视觉错觉和幻觉。KET在抑制感官输入过程的同时，能够创造这种生动的体验，这一独特的能力使“解离麻醉”一词得以出现。

目前还不清楚不同的神经细胞类型如何对KET产生反应，从而引起与周围环境和相关感官刺激的严重分离。此外，促进KET诱导分离的神经环路机制仍不清楚。

KET诱导活跃层L2/3神经元的开关

作者使用双光子钙成像记录 KET 之前和期间小鼠新皮质中兴奋性锥体神经元的神经元活动（图1a、e）。在注射KET 后，TST行为（悬尾实验）被消除（图1c，上图）。在 TST 期间，小鼠表现出对迷幻药物的特征反应（图1c，底部）。注射了KET 的小鼠在弹珠掩埋试验中也埋入了更少的弹珠，完成从鼻子上移除胶带 (TAR) 的时间增加了， 并且针对吹气反应时前肢撤回失败 (FFW)（图1d）。

此外，这些行为影响是短暂的，不同剂量下的持续时间相似（图1j）。与清醒相比，KET 给药减少了 EEG 慢波活动，但不影响高频振荡（图1b），表明皮质保持高度活跃。这些结果表明，在小鼠中单次注射KET可诱导一种状态，该状态与人类的分离状态具有一些基本的行为和神经生理学相似性。

作者检测了前肢初级躯体感觉皮层(S1)皮质层 2/3 (L2/3) 锥体神经元，在从清醒状态到 KET 诱导状态转变期间的自发钙活动（图1a、e）。作者发现 L2/3 锥体神经元在自发活动中经历了快速和持续的变化：在 KET条件下，高度活跃的神经元变得不那么活跃或不活跃，而一部分在清醒时不活跃或弱活跃的神经元变得活跃（图1f，g）。

不同大脑状态下，个体神经元钙瞬变的绝对差异，称为活动切换指数(ASI)，在KET条件下的小鼠中明显大于对照组(图1i)。这些结果表明，在KET的作用下，诱发了S1区L2/3锥体细胞活性的快速和持续切换，且具有与周围环境断开连接和感觉运动处理障碍的脑状态。

图1. KET 诱导 S1 中活跃的 L2/3 神经元群发生转变。

输入和输出皮层发生活动切换

为了确定这种神经元开关是否仅限于 L2/3，作者对第 4 层 (L4，输入接收层)和第 5 层 (L5，输出层)神经元的活动进行成像和分析。L4 和 L5 神经元也显示出 KET 诱导的神经元活动的快速和持续转换，在 KET 下高度活跃的细胞变得不那么活跃或不活跃，而在清醒状态下不活跃或弱活跃的细胞被激活（图2a，c为L4和图2b,g为 L5）。

综上所述，这些数据表明 KET 在清醒状态下抑制高度活跃的神经元，并激活一部分不活跃的兴奋性神经元。活跃神经元群中的这种急性转换发生在 S1 内的所有层中。

图2. KET在S1的输入和输出皮层层诱导神经元切换。

NMDAR或HCN通道的抑制驱动开关

KET 对中间神经元、神经调节剂和多个突触后受体和通道有影响，这些受体和通道可能是锥体神经元中神经元开关的基础（图3a）。通过 MK801 或 ZD7288 的局部递送抑制 NMDAR 功能或 HCN 活性，导致 L2/3 神经元的 ASI 显着增加（图3b-d）。 局部 MK801 诱导关闭，而局部 ZD7288 诱导开启（图3b-e）。

这些发现表明，抑制活跃神经元上的 NMDAR 和阻断沉默神经元上的 HCN 通道活动，都可以模拟锥体神经元中KET诱导的活动转换。

图3.NMDAR或HCN通道的抑制会驱动神经元活动开关。

结 论

我们仍不了解大脑如何产生与周围世界脱节的感受。本文证明，亚催眠剂量的 KET 会产生自发性新皮层活动的实质性重组——先前活跃的神经元会优先受到抑制，而先前沉默的神经元的会被激活。

在体感区域的不同皮层和其他初级感觉区、运动和关联区域中观察到兴奋性神经元活跃群体的这种转变。作者确定了KET 诱导的中间神经元活动减弱，并且 NMDAR 和 HCN 通道功能的联合抑制确保了神经元活动的开关。

总的来说，活跃的兴奋性神经元群中的这种转变提供了一种新的神经元和环路理解：KET 在诱导非正常意识状态方面的作用，并可能解释 KET 如何将感觉线索与认知或情感处理分开。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41593-022-01203-5

参考文献：

Cichon, J., Wasilczuk, A.Z., Looger, L.L. et al. Ketamine triggers a switch in excitatory neuronal activity across neocortex. Nat Neurosci (2022).

编译作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）