近期，匹兹堡大学Yang Liu教授团队在病人组织染色质结构超高分辨率显微成像方面取得了重要进展，团队设计了可直接用于病人组织DNA结构超分辨成像的小分子探针，运用随机光学重建显微镜（STORM）实现了对病人组织染色质结构的简单、可靠并且快速的高分辨率成像，对于研究染色质结构在癌变过程中的作用有着重大意义。相关成果发表在权威期刊Science Advances，徐建全博士为文章第一作者。

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研究介绍（节选）

众所周知，在微观尺度上，细胞核或者染色质结构的变化是癌细胞最典型的特征之一，也是病理学家在光学显微镜下用来检测癌症或确定其表型的重要依据。然而目前的研究还尚不清楚癌变过程中染色质在分子尺度上的变化情况。

由于分辨率的限制及光学衍射极限的存在，传统光学显微镜无法观测到分子级别上染色质的变化。近年来高速发展的超分辨荧光显微镜技术打破了传统光学显微镜对分辨率的限制，将分辨率提高到几十甚至几纳米，极大的扩展了我们在细胞和亚细胞水平上研究生物分子以及生物过程的能力。

在各种超分辨率显微技术中，随机光学重建显微镜 (STORM) 工作原理相对简单，利用荧光分子的光转换特性，可以获得优越的空间分辨率，因此得到了非常广泛的应用。把这项技术应用于观测癌变过程中细胞核的微观结构变化，从而研究癌症的发病机制，并提供更加准确的癌症检测标准，具有重要意义。

福尔马林固定石蜡包埋组织（FFPE）是医学上最常用的标本，而目前常规应用于STORM成像的荧光分子无法用于石蜡包埋组织中染色质的超分辨成像，或者无法达到很高的分辨率，这极大的影响了该技术在这一领域的应用。

匹兹堡大学Liu Yang研究团队将光转换性质优越的Cyanine-5分子与DNA染色剂Hoechst耦联（Hoechst-Cy5），可实现对FFPE组织中DNA的快速染色，并利用Cyanine-5的光转换性质进行高分辨率的STORM成像，从而实现对FFPE组织细胞中染色质超微结构的可视化，并成功将此技术用于病人样本的检测。

通过对多组病人PPFE样本的细胞核内DNA的STORM超分辨成像，他们发现细胞在癌变过程中核内染色质会变得更加松散，核小体团簇（nucleosome clusters）尺寸变小。而这种染色质更为松散的结构与细胞的多项功能息息相关，例如细胞的转录过程与核纤层的结构变化等。

研究人员利用双色STORM成像发现，癌症细胞中更松散的染色质促进了细胞的转录活性，表现为RNA聚合酶（RNAPII）团簇的尺寸增大，并且与松散结构的染色质共定位程度增加。此外，癌变过程中，核膜的结构发生显著变化，核膜处的染色质松散程度更为显著，并且核核纤层结构遭到破坏。这种变化可能与lamina-associated domains (LADs) 在癌变过程中的功能有关。

研究人员进一步将此技术用于检测林奇综合症（Lynch）的病人组织标本。实验结果表明，与健康人相比，患有林奇综合征的病人细胞具有更加松散的染色质结构，这可能预示着更高的患癌风险。这项发现可能对于癌症的风险评估与早期诊断有着重大的意义。

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参考文献：

Ultrastructural visualization of chromatin in cancer pathogenesis using a simple small-molecule fluorescent probe ，Jianquan Xu, Xuejiao Sun, Kwangho Kim, Rhonda M. Brand, Douglas Hartman, Hongqiang Ma, Randall E. Brand, Mingfeng Bai, Yang Liu，Sci. Adv., 2022, DOI: 10.1126/sciadv.abm8293