困在时间里｜阿尔茨海默病疫苗：是毒还是药？
澎湃新闻2022-09-21 16:40
·疫苗的基本前提就是给我们的身体下毒（虽然毒量轻微），以此发动免疫系统。一旦做好这样的准备，免疫系统就有希望击败剂量更大或毒性更强的同一种毒物了。
·让少量毒物进入身体，确实需要我们承担一定的风险。毒物包括细菌、病毒或毒素的弱化或者灭活形式，不会产生多大危害——最多是注射部分微微肿起、肌肉有些酸痛而已。但它确实有可能失控。
颇受怀疑的疫苗，有人传谣“流感疫苗引发阿尔茨海默病”
在有的社交圈子里，疫苗是受到怀疑的。在操场和游泳池边，家长们猜测着疫苗会如何削弱孩子的免疫系统，使他们生病。他们交流传闻、援引研究（有真有假）、宣扬阴谋：听说政府制定了偏向疫苗的政策，好让大药企提升销量，大药企又会向政治竞选回报大笔资金。支持疫苗的医学研究者很多，但是照怀疑者的说法，他们全是被收买的。
虽然我本人支持疫苗，但我也理解为什么有些家长会如此担忧。疫苗的基本前提就是给我们的身体下毒（虽然毒量轻微），以此发动免疫系统。一旦做好这样的准备，免疫系统就有希望击败剂量更大或毒性更强的同一种毒物了。
最初种下的毒物，正式的名称叫作“抗原”。它可以来自细菌、病毒和其他有害物质。注入体内之后，抗原会刺激免疫系统生成一种相应的蛋白，叫作“抗体”。不同的抗体针对不同的抗原，它们或者将抗原与身体细胞隔离，或者给抗原打上标记，让其他免疫细胞来消灭它们。免疫系统的巧妙之处在于，一旦产生过某种抗体，身体就会“记住”它，并在相同的抗原再次来袭时迅速把它生产出来，使人对某种疾病免疫。
让少量毒物进入身体，确实需要我们承担一定的风险。一般来说，毒物包括细菌、病毒或毒素的弱化或者灭活形式，不会产生多大危害——最多是注射部分微微肿起、肌肉有些酸痛而已。
但它确实有可能失控。曾经有几个罕见的案例，脊髓灰质炎疫苗发生突变，进入中枢神经系统，造成了接种者瘫痪，就像感染了平常的脊髓灰质炎病毒一样。
这些案例都是悲剧，但它们也是十分少有的。医学和生活一样，当一件事进展顺利时，大家并不会对它多加关心，而一旦它出了错，就会特别吸引众人的目光。据估算，全世界与疫苗有关的脊髓灰质炎，每100万个新生儿中平均是4.7例。千百万靠疫苗躲过脊髓灰质炎的孩子默默无闻，因为他们都很健康，还有少数孩子因为疫苗的不良反应而深受折磨，令我们很难忽视。
更悲哀的是，这些病例还可能成为谎言和欺骗的材料。1998年，一篇论文登上了声望卓越的英国《柳叶刀》（The Lancet）期刊，暗指麻疹、流行性腮腺炎和风疹疫苗引发了自闭症。文章称，在12名原本健康的儿童中，有9人在接种疫苗后得了自闭症。大众媒体对这一轰动性发现大肆报道，恐惧的父母成群结队地带着孩子远离疫苗。
但事实证明，这篇论文根本是个谎言，当时有律师正起诉疫苗生产商，需要“科学”证据，于是出钱给安德鲁·韦克菲尔德（Andrew Wakefield），让他炮制了这篇论文。2010年，《柳叶刀》撤下这篇论文，但时间已经过去了漫长的12年，论文已被数百次引用，并在公众间造成了长远的破坏性影响。
到今天，社会上仍在流传种种迷信，说疫苗和各种神经系统疾病存在关联，包括自闭症、癫痫、多发性硬化和阿尔茨海默病等。
在2005年的一期《拉里·金现场》（Larry King Live）中，身兼喜剧演员、电视主持和政治评论员的比尔·马厄（Bill Maher）脱口说出：“如果你连续注射流感疫苗超过5年，那么你得阿尔茨海默病的可能性会提高10倍。”
我不知道马厄的情报是从哪里来的，公开的研究里找不到这个说法。如果真的有这种轰动的发现，应该很容易发表，我不能想象任何研究者会错过这个机会。我能找到的唯一线索是休·弗登伯格（Hugh Fudenberg），也是个名誉扫地的研究者，早在1995年就被吊销了行医执照。1997年，弗登伯格在弗吉尼亚州阿灵顿（Arlington）召开的国际疫苗公共研讨会上讲话，散播了流感疫苗引发阿尔茨海默病的谣言，但他始终没有举出任何研究来支持自己的主张。
申克的创意与小鼠试验
幸好，这番胡话并未流传多远。要是它在舆论中形成了势力，戴尔·申克（Dale Schenk）的创意就永远见不到曙光了。
戴尔·申克成长于加州的格伦多拉（Glendora），父母一个是消防员、一个是记者，姐姐投身艺术，哥哥拥有一家汽车经销店。他是家里唯一的科学家。
青少年时代，申克在钢琴和医学研究之间做出了职业选择，弹钢琴是他长久以来的爱好，但他最后选择了医学。除了想要帮助别人之外，他还另有一个理由：“钢琴太难了”。
在加州大学圣迭戈分校，申克取得了药理学和生理学的博士学位，之后在1987年加入雅典娜神经科学做了一名研究员。还记得雅典娜吗？就是那家与礼来合作、培育出了PDAPP转基因小鼠的小型生物技术公司（详见本书第七章）。1996年，雅典娜被都柏林的伊兰制药（Elan Pharmaceuticals）收购。申克跟着加入了伊兰，并最终成为伊兰的首席科学官。
申克在许多方面都和爱罗斯·阿尔茨海默医生很像：他是慷慨的同事、好奇的研究者，也是一个富于幽默感的人。伊兰的一名同事这样回忆他：
一次我们在日本京都的一辆公车上，准备花一天时间静静，逛逛寺庙。我们面前的椅背上嵌着一排令人迷惑的按钮，下面还标着神秘的符号。我用眼角瞥到，一根手指缓缓抬起，像慢动作似的，对准一只特别有趣的按钮按了下去。我心说：“哎呀，别，戴尔，别按！”果然公车吱嘎一声停下，所有乘客（大多是日本人）都望向了我们。戴尔按下的自然是紧急停车键。他这个人实在太顽皮也太好奇，忍不住想看看按了会有什么后果。接着他傻傻地露出了灿烂的笑容，大家都放松了，整车人都跟着笑了起来。
要是没有这颗顽皮的好奇心、这股想看看会有什么后果的冲动，你就绝不会想到申克所做的事：用疫苗来使人对阿尔茨海默病产生免疫。申克的设想，是先将人类的β—淀粉样蛋白注入小鼠体内。面对这个抗原，小鼠或许会生出抗体来防御它。接着再收集这些抗体并用于人类，以此扫清β—淀粉样蛋白、消灭阿尔茨海默病。
当申克把这个想法告诉雅典娜/伊兰的同事时，他遇到的只有侧目和嗤笑。大家都认为这实在不着边际，简直荒谬：疫苗是用来预防传染病在人与人之间传播的，像是水痘、流感还有脊髓灰质炎之类。疫苗的价值，来自这些疾病的传染性质。而阿尔茨海默病不是传染病。所以这个免疫的概念整个就是错的。
此外，抗体都是大分子。就算能培育出某种β—淀粉样蛋白抗体，它也很难通过血脑屏障进入脑。即便它偷偷钻进了屏障，谁又知道这一小剂毒素会对脑产生怎样的破坏？
但是，申克的想象力并没有被这个成见所束缚。他也很幸运，因为他的雇主正好拥有他开展试验所需的PDAPP阿尔茨海默病小鼠。因为基因改造，这些小鼠长到6-9个月时（相当于小鼠的中年时期）会自动在脑中出现β—淀粉样蛋白堆积。为验证自己的想法，申克挑选出只有6周大的年轻小鼠，给它们注射了β—淀粉样蛋白。近乎奇迹，小鼠的体内出现了功能性抗体。长大之后，它们也没有出现β—淀粉样蛋白堆积和其他脑损伤，就这样躲过了由基因决定的命运。
申克很受鼓舞，但是他还不能确定，这个发现对那些像人类患者一样、已经在脑中堆积了β—淀粉样蛋白的老年小鼠，意味着什么。于是，他又给几只11个月大的PDAPP小鼠也注射了β—淀粉样蛋白。
神奇的是，这些小鼠同样产生了抗体，这些抗体放慢甚至逆转了它们的疾病进程。注射过后几个月，这些小鼠脑中的β—淀粉样蛋白减少了96％以上。与未经治疗的小鼠相比，它们的神经元损伤也减少了55％。从几乎各个方面来看，它们似乎都痊愈了！
申克的文章发表之后，就被媒体吹捧成了划时代的惊人发现，说它是一道希望的曙光。科研界内部也起了一阵骚动，研究者纷纷加入这股之前不可想象的疫苗浪潮。每个人都热切地想要回答一个问题：“既然疫苗为小鼠减少了β—淀粉样蛋白，那它对小鼠的认知功能有帮助吗？”
想回答这个问题，我们就要启用一座为小鼠量身定做的迷宫：莫里斯水迷宫。这座迷宫根据英国神经科学家理查德·莫里斯（Richard Morris）命名，包含一个圆形室内水池，里面盛了一半的水。水池里放置了一个平台，它或者露出水面，或者浅浅地藏在水下。研究时将一只小鼠放入水池，并训练它找到平台。迷宫的墙上可以张贴标识，为小鼠提供视觉引导。小鼠会游泳，但很讨厌水，所以会尽快爬上平台。它们能在多快的时间里找到平台，就成了测量它们空间记忆和学习能力的指标。
在一项水迷宫研究中，研究者让几只同龄小鼠彼此竞争，其中有的是已经出现β—淀粉样蛋白堆积和认知障碍的转基因阿尔茨海默病小鼠，还有的是注射过β—淀粉样蛋白疫苗的转基因小鼠，也有的是正常小鼠。在17周的时间内总共举行了4轮竞赛。为增加难度，每一轮竞赛中，平台都被隐藏在一个不同的象限。结果汇总之后显示，常规的转基因阿尔茨海默病小鼠表现最差，这在意料之中。而注射了疫苗的转基因小鼠明显表现得更好，有时甚至赶上了未携带阿尔茨海默病突变的正常小鼠。
伊兰制药的人类试验
紧跟着这些动物发现，伊兰制药启动了人类试验。它的疫苗名为“AN—1792”，是用化学方法制备的一种β—淀粉样蛋白。在一期临床中，伊兰招募了80名轻度到中度阿尔茨海默病人，给它们注射了不同剂量的疫苗或安慰剂。先是在6个月内注射4次，之后再在12个月内注射4次。
伊兰为这项试验设立了两个目标：
第一，要确定这种疫苗或疫苗的特定剂量，能否在人体内产生像小鼠一样的抗体；
第二，要确定给人类注射致病的β—淀粉样蛋白是否安全。
这两个目标都达成了——至少是部分达成。在初期的四剂注射之后，大约1/4的受试者产生了充足的抗体；又经过4剂注射，这个比例略微超过了半数。而在接受较高剂量抗体的患者中间，有77％在研究的某个阶段产生了充足的抗体。受试者确实报告了从皮疹到躁动的一长串副作用，但这些副作用基本都很温和，而且在治疗组和安慰剂组中均有出现。
在这些发现的基础上，伊兰又于2001年开始了二期临床。二期采用了一期中较高的剂量，并招募了370多名轻度到中度阿尔茨海默病人。按计划，他们将在12个月内注射6次。伊兰希望这轮试验能进一步验证疫苗的安全性，并开始评估它能否清除β—淀粉样蛋白并强化患者的认知功能。
但这一次，试验失败了。试验开始后4个月，治疗组中有4人出现了脑炎。伊兰立即喊停，但到这时，大部分受试者已接受了两次或以上的注射。后续调查发现，另有14名患者也得了脑炎，而且症状都很严重，包括癫痫和定向障碍。安慰剂组则完全没有出现这些副作用。显然，这剂小小的毒物对脑产生了严重的伤害。
虽然在安全性上遭遇惨败，但这轮试验的部分发现仍很诱人。
即便只是有限的给药，仍使治疗组中约20%的患者产生了充足的抗体。这组患者还在一项认知测试中超过了安慰剂组，虽然在其他测试中未见优势。要是能找出脑炎的原因，这款AN—1792疫苗还是大有希望的。
那么，究竟是哪里出了问题？试验中的一个死亡病例揭示了真相。在西班牙的加泰罗尼亚，有一位不具名的76岁男子参加了伊兰制药的二期临床试验。当时他已经带着阿尔茨海默病生活了三年，出现了中度症状。进入试验时，他被随机分到了高剂量疫苗组，在一个月内接受了两次注射。第二次注射后的6个月，他的语言和步态都莫名其妙地恶化了。又过了3个月，他的动作、交流和整体认知功能也都变糟了。脑成像检查显示他得了脑炎。使用抗炎药物之后情况有所缓和，但几周后又猛烈复发。这时他已经严重痴呆，被送进了一家养老院，两个月后就死了。
尸检发现，男子脑中的β—淀粉样蛋白斑块少得惊人。看来伊兰制药的疫苗虽然副作用可怕，但毕竟发挥了预期效果，清除了β—淀粉样蛋白。在男子的脑中还发现了极活跃的T细胞。T细胞是白细胞的一种，是我们免疫系统中的强力部门。其中有一些所谓的“杀伤性T细胞”（Killer T—cells），会攻击并消灭受到感染和破坏的细胞。另一些是“辅助性T细胞”（Helper T—cells），负责激活杀伤性T细胞并协调它们的攻势。当T细胞过度激活，免疫系统就会失控并瞄准自身，不单攻击疾病组织，也攻击健康组织。这种情况称为“自身免疫反应”。
伊兰制药认为，就是这种反应搞砸了他们的二期临床：给患者注射的β—淀粉样蛋白激活了辅助性T细胞，这些细胞接着动员免疫系统攻击健康脑组织，引起了炎症和快速认知衰退。
如果真是这样，那就还有得救。我们只要换一种疫苗，使它在增加β—淀粉样蛋白抗体的同时不触发T细胞就行了。幸好免疫细胞的工作是高度专门化的，要做到这一点并不是不可能。T细胞的工作原理是锁定β—淀粉样蛋白的特定部分，对其他部分几乎不闻不问。所以只要剪掉T细胞认识的那些部分，就能避免自身免疫反应了。同时，β—淀粉样蛋白抗体却仍可以产生，因为产生抗体是另一类免疫细胞—B细胞的工作。
大大小小的制药公司抓住了这一概念，争相开发能够绕开T细胞的第二代疫苗，他们很快就做出了原型。在动物试验中，这些产品都很安全，它们激活抗体，清除β—淀粉样蛋白，甚至逆转了动物的认知障碍。
进入人类试验之后，这些公司最大的关切是不要重蹈伊兰制药的覆辙，再给患者弄出脑炎来。令他们感到欣慰的是，这并没有发生。患者的β—淀粉样蛋白抗体持续上升，而他们的T细胞则始终保持沉默。
Affiris开发的阿尔茨海默病药物
然而，那些人们希望改变的标的也在沉默，并没有变化。瑞士制药大厂诺华（Novartis）开发了一种疫苗，即使在给药两年之后，它仍没有减少受试者的β—淀粉样蛋白，或延缓他们的认知衰退。另一种由辉瑞和强生联合开发的疫苗也遭遇了同样的命运。甚至，一部分疫苗接受者的脑还变本加厉地萎缩了。面对这些挫折，有些公司搁置自家产品，不再开发疫苗。也有些公司仍不死心，希望略加调整，至少弄出一款安全的产品来。而迄今为止最离奇的做法，出自一家奥地利生物技术公司——Affiris。
Affiris开发了两款疫苗，名字都很直白，就叫“AD01”和“AD02”，即“阿尔茨海默病01”和“阿尔茨海默病02”。这两种药物都在一期临床中证明了安全性，其中AD02的效果更好，于是它被选中进入二期。
二期临床招募了300多个早期阿尔茨海默病患者，他们被随机分入4个给药方案：注射低剂量AD02、注射高剂量AD02、注射安慰剂1、注射安慰剂2。在经过18个月的给药之后，注射了AD02的受试者，无论剂量高低，在认知上都不见改善。而出乎意料的是，有一个安慰剂组，倒是表现出了较少的认知衰退和脑萎缩。这种情况有时是会出现：“糖片”组衰退得反而比较缓慢，这要么是出于巧合，要么就是因为样本太小或分析有误，而造成了某种统计差错。无论是哪种情况，对Affiris来说，符合逻辑的做法都是宣布试验失败。
但Affiris却并未如此，而是做了恰恰相反的事情。公司采取了一个令人震惊的行动，自豪地宣布这“不啻是阿尔茨海默病疗法研究上的突破”。到底哪个算是突破？就是那个安慰剂！试想一下：那枚“糖片”其实一直在受人误解。它本不该是一种安慰剂的。Affiris的试验证明，它实在是一款优秀的阿尔茨海默病药物。
Affiris迅速将这种之前没有名字的安慰剂命名为“AD04”，并宣布对它继续临床开发计划。那么，这个AD04究竟是什么？它是一种佐剂（adjuvant，来自拉丁文的“adjuvare”，意为“帮助”）。佐剂常常被加入疫苗，通过增加抗体的生产等方式，引出更强的免疫反应。但是佐剂本身并不产生免疫力，所以它们才可以当作安慰剂使用。AD04是怎样一种佐剂？Affiris没有说明。它是如何延缓认知衰退的？Affiris也不知道。
6个月后，Affiris终于透露了机密：它们那神秘的AD04是一种铝盐，那是一种含铝的化合物，经常作为疫苗的佐剂使用。这一声明使故事平添了讽刺意味：因为有些研究者始终怀疑，铝正是造成阿尔茨海默病的原因之一。这个观点，甚至助长了流感疫苗造成阿尔茨海默病的谣言。
今天，“铝假说”已被人抛弃
当然，含铝的东西不止有疫苗。铝在自然环境中储量丰富，可以在许多日常用品里找到，小苏打、箔纸、炊具，制酸剂、止汗剂和化妆品中都有它。20世纪60年代，铝和阿尔茨海默病的关联开始为人所知，当时的一项研究显示，在兔脑中注射一种铝盐会引起类似阿尔茨海默病的脑部病理特征。之后的20世纪70年代，又有研究在人类阿尔茨海默病患者的脑中发现了高浓度的铝。这项研究成了所谓“铝假说”的基础，并启发了一波新研究。然而这些研究并没有支持这个假说，反而在上面戳出了漏洞。它们发现，兔脑在注射铝后出现的异常，与阿尔茨海默病的表现并不相同。它们还质疑了人类患者脑中铝浓度升高的说法，并将其解释为实验中用到的含铝化学物质造成的污染。
为了找到更加确凿的证据，研究者又考察了几类对象中阿尔茨海默病的普及程度，一类是饮水中含铝较多的地区，一类是随饮食大量摄入铝的人群，还有一类是大量接触铝尘和铝烟的工人。
这些研究的结论莫衷一是。根据研究者的不同，铝可以是阿尔茨海默病的风险因素，可以和这种疾病毫无关联，也可以避免阿尔茨海默病。更为决定性的证据，来自肾衰竭患者。正常情况下，我们的肾脏能将铝过滤出来，并通过尿液排出体外。但肾衰竭患者却丧失了这个能力。如果他们长期服用含铝药物，就会在脑部积累高浓度的铝，从而导致神经机能障碍和死亡。
不过，这部分患者并不会出现β—淀粉样蛋白斑块或其他类似阿尔茨海默病的脑部病理特征。他们的临床症状也不相同。他们往往会发作癫痫，这在阿尔茨海默病人中相当罕见：他们的死亡来得很快，初步症状出现后大约6个月即告不治，而阿尔茨海默病会拖上几年甚至几十年。换言之，脑中过量的铝确实有毒，也真的会造成神经系统疾病，但它造成的并非阿尔茨海默病。
因为这些发现，“铝假说”几乎已被今天的研究者抛弃了。但尽管如此，将铝作为阿尔茨海默病的疗法仍显得讽刺。我们不知道，对于这些背景情况以及它们与这款安慰剂变成的含铝药物之间的关联，Affiris作何感想。之后公司就没有再宣布关于AD04的新进展，也没有将它列入研发项目储备。
（作者于涵，系堪萨斯州立大学科学和技术通信教授，教授信息通信、工程写作和科学写作，主要研究科普写作、视觉修辞学和信息设计，以及跨文化技术通信。本文节选自《偷走心智的贼》一书，澎湃科技获授权转载。）
《偷走心智的贼》，于涵 著，高天羽 译，理想国｜广西师范大学出版社2022年7月版。
海报设计：澎湃新闻 祝碧晨(本文来自澎湃新闻，更多原创资讯请下载“澎湃新闻”APP)
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