认知功能障碍是帕金森病（PD）常见的非运动症状之一。在PD患者中，帕金森病痴呆（PDD）的发生率约为24%~31%，PD患者以每年约10%的速度进展为PDD，患病10年以上PD患者的PDD累积患病率为75%，患病20年以上PD患者的PDD累积患病率为83%。早期诊断、及早治疗可以改善PDD患者的社会功能和生活质量。

相关学组专家根据PDD诊断和治疗的最新研究对第一版《帕金森病痴呆的诊断和治疗指南》的相关内容予以修订。

一、PDD的临床特征及辅助检查

（一）PDD的危险因素：重视危险因素的筛查有助于早期发现PDD。

• 年龄在75岁以上、受教育程度低、病程超过10年、强直少动型帕金森病、姿势不稳、轻度认知障碍（MCI）中语义流畅性受损和视空间能力受损、统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分在24 分以上、快速眼球运动睡眠行为障碍（RBD）、视幻觉以及基因相关的危险因素。
• 基因危险因素包括：α突触核蛋白基因突变或三倍体、微管相关tau 蛋白 H1/H1基因型、葡萄糖脑苷脂酶基因突变、载脂蛋白E等位基因ε4等。
• 若患者存在1个或以上发展为痴呆的危险因素，则应定期评估其认知功能。

（二）PDD的临床表现

• 锥体外系症状：与非痴呆帕金森病患者相比，PDD患者的锥体外系症状以姿势障碍、步态异常等中轴症状更为常见，而震颤相对少见，这可能与其他非多巴胺能递质系统出现异常有关；
• 认知障碍：早中期PDD患者主要表现为“皮质下痴呆”，以执行能力、注意力、工作记忆力下降更为突出；而晚期PDD患者兼具“皮质下痴呆”及“皮质性痴呆”的特点，在注意力、执行能力、视空间能力及记忆力方面均表现出异常。

• 注意力：波动性认知功能障碍，尤其是注意力及警觉性波动是路易体痴呆（DLB）患者的特征性表现，但临床研究结果显示：29%的PDD患者也存在注意力的波动、减退及警觉性下降，表现为不能集中于相关的信息及加工过程，如在数字广度顺背及倒背、完成2个连续的指令等测验中，PDD患者均存在注意力的减退。

• 临床诊治简要的评估方法：①100连续减7，出现2次或以上错误；②数字顺背（21854）和数字倒背（742）遗漏≥1个数字或数字顺序错误；以上均提示患者存在注意力下降。临床医生可选择其中一项进行评估。

• 执行能力：正常的执行能力应该能够从众多的信息中选择必要的信息，形成推理，实施计划行为并解决问题。执行功能障碍的患者不能按照要求完成一个较为复杂的任务。PDD患者在词语流畅性（属于执行功能的一部分）、连线测验、伦敦塔测验、Wisconsin卡片分类等测验中表现出执行功能的启动、维持、转换能力及解决问题能力下降。

• 临床诊治简要的评估方法：①词语流畅性：请患者在1 min内说出尽可能多的动物名称，<9个/min提示执行能力异常；②画钟试验：请患者画1 个钟表，标明数字刻度，并指示出11 点10分。不能正确填写数字刻度或时间指向错误均提示执行能力异常。临床医生可选择其中一项进行评估。

• 视空间能力：PDD患者的视空间辨别能力下降极为突出，尤其在视觉分辨力、物体形状辨别及积木设计等方面能力减退明显。

• 临床诊治的简要评估方法：①简易精神状态检查（MMSE）量表中描摹画图试验（2 个交叉的五边形），要求画出5 个清楚的角和5条边，同时，2个五边形交叉处形成四边形，否则不能得分。②蒙特利尔认知评估量表（MoCA）复制立方体，要求图形必须是三维立体的，没有多余和缺失的线条，线条基本平行且等长，如果违反任意1条均不得分。

• 记忆力：PDD 患者可伴有记忆障碍，主要表现为检索性记忆障碍，即患者可形成并贮存信息，但难以回忆，可能是由于回忆的内容和时间缺乏空间联系导致，回忆中给予提示有助于准确回答。

• 临床诊治的简要评估方法：①MMSE 量表中3 项物体（皮球、国旗、树木）即刻和短期（3~5 min 后）回忆测验，回忆中忘记任何一项物体均视为记忆力受损。②MoCA 中的记忆检测部分。即刻回忆不计分，延迟回忆（5 min后）≤3分，视为记忆力受损，线索回忆部分（分类提示和多选提示）不计分，有助于临床医生区分编码型记忆障碍和检索型记忆障碍。

• 精神行为异常：除认知功能障碍外，PDD患者还可表现出多种精神行为症状，包括幻觉、错觉、妄想、抑郁、情感淡漠、快速眼球运动睡眠行为障碍等，其中以视幻觉和错觉更为常见。由于抑郁影响患者认知功能的评估，对伴有抑郁的PDD患者应该先给予抗抑郁治疗再评估其认知功能。

（三）PDD的生物标志物

PDD发生的病理机制可能与新皮质、边缘叶等部位的α突触核蛋白沉积、β淀粉样蛋白及tau蛋白沉积、神经递质的改变（中脑黑质向皮质的多巴胺能投射、Meynert基底核向皮质的胆碱能投射、蓝斑核的去甲肾上腺素能等递质）以及其他并存的神经病理改变有关，如微血管病变、嗜银性颗粒沉积、TAR DNA结合蛋白43沉积等。

目前尚未发现广泛适用于PDD且具有较高特异性的血液、脑脊液、唾液或其他生物样本的标志物，但少数候选生物标志物有可能反映潜在的疾病过程。

PDD皮质萎缩与脑脊液中α突触核蛋白和tau蛋白水平升高有关；脑脊液中α突触核蛋白寡聚体增高多见于PDD；脑脊液中β淀粉样蛋白142（Aβ142）/总tau指数降低反映阿尔茨海默病（AD）的病理过程，与疾病关联顺序为AD>DLB>PDD>PD。

（四）PDD神经影像

α突触核蛋白沉积是PDD的关键病理特征，但目前还没有放射性配体与α突触核蛋白结合并进行显像。

Aβ和tau蛋白沉积也是PDD病理相关标志物。匹兹堡复合物B显像提示PDD患者Aβ沉积阳性率更高，但帕金森病患者基线期Aβ沉积不能预测认知障碍的发生，且Aβ沉积的严重程度和沉积部位在PDD 和帕金森病对照组中无明显差异。

tau蛋白显像也存在类似问题。因而Aβ和tau蛋白沉积显像对PDD的预测和诊断价值有待明确。

在α突触核蛋白显像技术实现之前，Aβ和tau蛋白联合显像可能更有价值。

氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描术显示PDD患者脑部尤其是后部脑区葡萄糖代谢下降明显。

结构性磁共振成像显示PDD与多个脑区皮质萎缩（如额叶、颞叶、顶叶、岛叶等）以及皮质下结构萎缩（如海马、杏仁核、伏隔核等）有关，但各研究结果异质性很大，可能与纳入受试人群认知域的损害不同以及研究方法、筛选标准不同等有关。

其他分子显像如D2 受体和多巴胺转运体显像显示帕金森病患者执行功能缺陷与纹状体和皮质的多巴胺能通路障碍有关；胆碱酯酶活性显像显示PDD患者顶叶和枕叶部位胆碱酯酶活性下降，与胆碱能递质功能障碍有关。因而Kehagia等提出假说，计划、工作记忆和执行功能障碍与前额叶纹状体通路功能障碍相关，多巴胺能替代治疗可能有一定效果；而视空间功能障碍和语义流畅性障碍与后皮质和颞叶功能障碍相关，认知功能可快速下降，发展为PDD，胆碱能治疗可能有一定效果。

（五）PDD认知筛查工具

详细的神经心理评估可显著提高认知评估的敏感度和准确性。采用2个及以上的方法评估同一认知域，虽然全面，但耗时较长，不适用于临床工作。涵盖多个认知域的综合性认知筛查工具在临床应用中更具优势。

目前推荐用于帕金森病认知评估的综合性量表包括帕金森病认知功能评定量表（PDCRS） 、MoCA 、Mattis 痴呆评定量表2（Mattis Dementia Rating Scale2）、帕金森病认知结局量表（Scales for Outcomes in Parkinson′s DiseaseCognition）和帕金森病简易认知状态量表（MiniMental Parkinson）等。

其中，PDCRS是被多个国家的临床研究反复验证的专门用于评估帕金森病患者认知功能且敏感度和特异度俱佳的认知筛查工具，它既可评估即刻词语自由回忆、持续的注意力、工作记忆力、画钟、语言流畅性等额叶皮质下功能，也可评估命名和视空间能力的后皮质功能。

PDCRS（中文版）的总分为134分，PDMCI的诊断界值为80.5分（敏感度75.7%，特异度75.0%），PDD 的诊断界值为73.5分（敏感度89.2%，特异度98.9%）。【Tan Y, Liu W, Du J, et al. Validation of revised Chinese version of PDCRS in Parkinson′s disease patients[J]. Parkinsons Dis, 2020, 2020: 5289136. DOI:10.1155/2020/ 5289136.】

二、PDD的诊断标准及鉴别诊断

（一）PDD的诊断标准

国际运动障碍学会（MDS）制订的PDD 简明诊断标准（2007 版）对PDD 诊断的敏感度只有65%，特异度为95%，因为采用MMSE作为筛查量表容易漏诊。现对PDD诊断标准进行相应更新。

• PDD临床诊断必备条件：（1）按照中国PD诊断标准（2016版）或MDS-PD临床诊断新标准或英国脑库标确诊的原发性PD；（2）帕金森病发病后隐匿出现的缓慢进展的认知功能障碍，且此认知功能障碍足以影响患者的日常生活能力（如社交、家庭财务管理和药物服用等）。以上两项必须兼具，缺一不可。
• 支持PDD诊断的条件：（1）情绪或性格改变；（2）视幻觉或妄想；（3）日间过度睡眠；（4）各种形式的谵妄及其他形式的幻觉。可采用神经精神量表进行评估，MDS推荐每项≥3分视为异常。
• 不支持PDD诊断的条件：（1）存在脑卒中的神经系统局灶体征及神经影像学证据，且符合临床可能的血管性痴呆（VaD）诊断；（2）卒中后3个月内出现的认知功能障碍，或认知功能障碍急剧恶化或呈阶梯样进展；（3）认知功能障碍可由明确的内科、医源性因素或神经系统其他疾病解释。

• 在必备条件基础上，无不支持诊断条件存在，且具备以下4项认知障碍中的至少2项可拟诊临床很可能（clinical probable）PDD：（1）注意力障碍，可有波动性；（2）执行功能障碍；（3）视空间能力障碍；（4）自由回忆功能障碍，给予提示后可改善。
• 在必备条件基础上，无不支持诊断条件存在，具有下列1项或以上干扰因素可拟诊临床可能（clinical possible）PDD：（1）存在其他认知领域功能障碍，如AD型记忆障碍；（2）不能明确锥体外系症状与痴呆症状发生的时间顺序；（3）存在可导致认知损害的其他原因，虽然它并不能解释该患者的认知障碍。

（二）鉴别诊断

• DLB：波动性认知功能障碍、反复发作的形象生动的视幻觉、自发的帕金森综合征以及快速眼球运动期睡眠行为障碍是DLB临床表现的核心特征。PDD与DLB的鉴别应根据患者的临床特征、影像学检查及生物标志物等综合判断。在临床研究中，区别DLB和PDD通常采用“1年原则”，如果痴呆先于锥体外系症状出现，或者痴呆在锥体外系症状出现后1年以内即发生，则倾向于DLB。如果痴呆在锥体外系症状出现后1年以上才发生，则倾向于PDD。但在一些临床病理的研究中，通常会将两者统称为路易体病或α突触核蛋白病
• AD：通常认为AD属于“皮质性痴呆”，主要临床特征为以记忆损害（信息贮存障碍）尤其是情景记忆损害为主的全面高级皮质功能障碍，包括失语、失用、失读、失认等，可以有淡漠、易激惹、缺乏主动性活动等表现。早中期PDD 属于“ 皮质下痴呆”，以注意力、视空间能力及执行力下降更为突出。晚期PDD 亦表现为全面的认知功能减退，且约50%的PDD患者存在AD的病理表现，此时与AD较难鉴别。
• VaD：指由脑血管因素致脑组织损伤而引起认知功能障碍的一组临床综合征。其临床特征应包括以认知功能下降为核心表现的痴呆症状和有神经系统症状、体征和影像学证据的脑血管病，且两者存在明确的相关性。
• 进行性核上性麻痹（PSP）：PSP包括多种临床亚型，其核心临床特征包括眼球运动障碍、姿势不稳、对称性多巴抵抗的运动不能和认知功能障碍。不同的临床亚型有不同的临床表现，如PSP 理查森型（PSPRS）主要表现为垂直核上性凝视麻痹、肌张力增高、严重的姿势不稳伴早期跌倒和轻度痴呆，对左旋多巴治疗无反应；PSP帕金森综合征型（PSPParkinsonism）临床表现为明显的动作迟缓和肌强直，对左旋多巴治疗反应一般或不敏感，进展速度慢于PSPRS，但明显快于PDD。结构MRI可显示PSP患者的中脑和小脑上脚萎缩，形似“蜂鸟征”或“米老鼠征”，有助于与PDD的鉴别。

三、治疗

PDD患者锥体外系症状、认知功能障碍、精神症状并存，治疗棘手，需详细评估患者的临床症状及严重程度，谨慎调整治疗药物。同时，不同PDD患者的认知域损害不同，病理生理机制也会不同，未来需要更多的临床研究针对特定的认知域或病理机制探索有效药物。

（一）治疗原则

• PDD患者应停用抗胆碱能药物（如苯海索）和金刚烷胺，并及早应用胆碱酯酶抑制剂治疗。
• PDD患者出现幻视、错觉等精神症状时，应依次考虑减量或停用苯海索、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂及MAOB抑制剂；若症状仍无改善，则将左旋多巴逐渐减量；若采取以上措施仍有症状或锥体外系症状恶化，则宜选择疗效确切、锥体外系不良反应小的非经典抗精神病药物，并争取以最小剂量获得最佳疗效。
• PDD患者锥体外系症状的治疗原则与原发性PD治疗相同，多巴胺替代疗法仍为一线治疗药物。由于多巴胺受体激动剂易导致幻视等精神症状，不列入PDD的一线治疗药物。MAOB抑制剂及儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂也可诱发精神症状，应谨慎应用。
• 多巴胺替代疗法与抗精神病治疗是相矛盾的，一种症状的改善可能导致另一种症状的恶化，治疗中应遵循的原则是尽可能用最少的多巴胺制剂控制运动症状，用最低的抗精神病制剂控制幻视或认知损害。

（二）药物选择

• 认知功能障碍：在胆碱酯酶抑制剂中，重酒石酸卡巴拉汀是具有抑制乙酰胆碱酯酶和丁基胆碱酯酶作用的双重胆碱酯酶抑制剂，多奈哌齐和加兰他敏为选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。

• 卡巴拉汀可改善PDD患者的整体认知功能、注意力、记忆力及执行功能等各认知域，对神经精神症状（如视幻觉和妄想）亦有不同程度的改善作用。
• 卡巴拉汀透皮贴剂用于治疗PDD是安全的，胃肠道反应较轻，但尚无充足证据支持其治疗PDD的有效性。
• 多奈哌齐也可在一定程度上改善患者的认知功能。
• 加兰他敏的循证医学证据级别相对较低。
• 卡巴拉汀与多奈哌齐的推荐治疗剂量分别为6~12 mg/d和5~10 mg/d，宜从小剂量缓慢增加至治疗剂量。其主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，部分患者震颤症状可有轻到中度加重，其他锥体外系症状并无明显加重，因而胆碱酯酶抑制剂用于PDD治疗是安全的。
• 美金刚目前尚无确切循证医学证据用于治疗PDD。
• 若PDD患者不能耐受口服胆碱酯酶抑制剂，可考虑尝试美金刚或卡巴拉汀透皮贴剂。

• 精神障碍：

• 氯氮平能改善PDD患者的视幻觉、谵妄等精神症状，且无加重锥体外系症状的不良反应，因而推荐应用氯氮平治疗PDD患者的精神症状。该药物最大的不良反应为粒细胞减少，因而服用该药物的患者应定期复查粒细胞绝对值。
• 喹硫平也可以考虑应用于PDD患者的精神症状治疗。
• 其他，如利培酮、奥氮平等可明显加重锥体外系症状，并无改善PDD患者精神症状的作用，因而不被推荐用于PDD精神症状的治疗。
• 卡巴拉汀和多奈哌齐具有改善PDD患者精神症状的作用。

• 抑郁：目前尚缺乏针对PDD患者抑郁症状的治疗研究。

• 多巴胺受体激动剂普拉克索具有确切的抗抑郁作用，对于不伴有精神症状的患者可以适量应用，但应注意监测患者的精神症状。
• 三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪等）治疗帕金森病患者的抑郁症状具有循证医学证据，但由于其抗胆碱能作用并不适用于PDD患者的治疗。
• 选择性5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂文拉法辛可明显改善抑郁症状，且未加重帕金森病的运动症状，耐受性及安全性均在可接受范围内，可临床应用于PDD伴抑郁患者。
• 选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）抗抑郁效果不及三环类抗抑郁药，且在帕金森病伴抑郁治疗的临床研究中疗效不一致，但其在抑郁症治疗中疗效可靠，由于SSRI类药物不良反应较轻，目前仍然是PDD患者伴抑郁症状时可选择的治疗药物，治疗期间需密切观察其可能的并发症。

选自：

中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组, 中华医学会神经病学分会神经心理与行为神经病学学组. 帕金森病痴呆的诊断标准与治疗指南（第二版）[J].中华神经科杂志,2021,54(8):762-771.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20210130-00078.