胰岛素人工合成 创新未来亦须合成
中国青年网2021-03-17 06:37
刚刚闭幕的2021年全国两会上，全国政协委员、中科院院士、上海交通大学常务副校长丁奎岭提出的“为基础研究焐热冷板凳”的提案受到了广泛关注。这名从事基础研究出身的院士认为，我国科技创新仍存在重视短期效益、淡化长期影响的浮躁心态，引领性、颠覆性、原创性的重大科技成果产出不足；“高精尖”科技人才存在较大供给缺口。丁奎岭提出这样的建议，与他过去曾长期工作的中科院上海有机化学研究所（以下简称“有机所”）不无关系。早在56年前的1965年9月，有机所就与中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所（以下简称“生化所”）、北京大学联合在基础研究领域做出过举世瞩目的成就——人工合成牛胰岛素。
1965年9月17日，中国的科研团队观察到人工全合成牛胰岛素的结晶，众人兴奋地又哭又叫又笑。这代表着，世界上第一次人工全合成了与天然胰岛素分子相同化学结构并具有完整生物活性的蛋白质。
其后，美、英、法、意、荷、比利时、挪威等国的著名科学家纷纷发来贺电，诺奖委员会主席蒂斯尤利斯专程来华到生化所参观，《参考消息》刊登了《美对我合成牛胰岛素感到震惊》的文章。直到1982年，也就是人工合成牛胰岛素的17年后，英国首相撒切尔夫人还专程点名来生化所参观。
“30岁左右参与的这项研究，直到现在88岁了，还有那么多人能想起我们这些人当年的事。”有机所已经退休的研究员徐杰诚，现在是一个“大宝贝”，他是整个有机所参与人工合成牛胰岛素研究的专家中目前仅剩的、尚还健在的一位。他告诉中青报·中青网记者，人工合成牛胰岛素看上去只是一个比较大的科学成就，但它背后的科学精神却历久弥新。这种科学精神，对正在行进过程中的“创新中国”显得尤为珍贵。
时间回到1958年，彼时新中国成立还不到10年，经济发展、物质条件都相对落后。英国化学家桑格因为完成了胰岛素的全部测序工作而在这一年获得诺贝尔化学奖，学术刊物《自然》当年发表评论文章说，“合成胰岛素将是遥远的事情”。而在地球另一边的发展中国家中国，上海生化所的一间小屋子里，生化所所长、年纪稍长的王应睐牵头，8个30几岁的年轻人正聚在一起讨论“研究什么”。
这是一支中国生化学科领域的“梦之队”。王应睐是英国剑桥大学的生化博士，酶化学家邹承鲁来自剑桥，蛋白质专家曹天钦来自剑桥，核酸专家王德宝是美国约翰·霍普金斯大学的博士后，维生素专家张友端也来自剑桥，蛋白质专家钮经义是美国德克萨斯州立大学的博士，生化专家周光宇是比利时鲁汶大学博士，沈昭文是加拿大多伦多大学博士，徐京华毕业于西南联合大学化学系。
在这场9人会议中，有人提出了向生命科学进军、人工合成蛋白质的想法，并引发了热烈讨论。大洋彼岸的欧美发达国家学者不知道的是，科研设施相对“贫困”的中国科学家们，竟然敢于挑战“人工合成胰岛素”这一在当时看来不可能完成的任务。1958年12月18日，生化所正式确定了人工合成胰岛素项目，并邀请北京大学等单位共同参与研究。
当时的上海缺乏研究多肽合成的人才，全国范围内则严重缺乏蛋白质科研原材料。国内只能生产纯度不高的甘、精、谷3种氨基酸，合成胰岛素的其他14种氨基酸都要从香港转口进来，价格昂贵。但科学家们的创新思想并未被物质困难所束缚。
生化所正式确定人工合成胰岛素项目同时，摸索并建成了专门制备氨基酸等试剂的东风生化试剂厂，为人工合成胰岛素项目提供氨基酸来源。该厂后来也为我国的相关研究提供了大量试剂，成为科技成果转化应用的早期典范。
1959年，人工合成胰岛素项目被列入国家科研计划，并获得国家机密研究计划代号“601”。意即该项目是1960年代第一大任务，党和国家领导人亲自关心过问。1960年5月5日，有机所接到中科院院党组交代下来的突击任务，正式参与到牛胰岛素的合成工作中。
合成牛胰岛素的设想，是在“大跃进”时期提出来的，到有机所加入时，该项目已基本确定了“大兵团作战”的方案。当时，中国科学院上海分院党委书记王仲良挂帅，指挥生化所、有机所、药物所、细胞生物学所、生理研究所等5个研究所进行“大兵团作战”，共计约300多人。有机所则投入了研究人员和技术人员共140人，约为当时全所三分之二的研究人员参与到胰岛素A链的合成之中。
但几个月的“大兵团作战”下来，科学家们发现有机合成胰岛素的A、B肽链涉及大量的实验设计，非简单堆肽可成。“大兵团”最终没能合成出胰岛素的A、B肽链。
中科院领导张劲夫、杜润生等接受王应睐的建议，决定终止“大兵团作战”，留下生化所和有机所继续合作。其后，1961年王仲良在科学总结经验教训中强调，要尊重科学规律，坚持不懈继续推进人工合成胰岛素工作。同年，聂荣臻副总理到生化所视察，表态“你们做，再大的责任我们承担，人工合成胰岛素100年也要搞下去”。
2015年，在两所一校为人工合成牛胰岛素举办50周年纪念活动时，时任有机所所长的丁奎岭及一众参与这项研究的老专家们都把“科学精神”提到了前所未有的高度。
“最开始是大家一哄而上做合成胰岛素，后来好多单位不做了。所长拉着我们几个，硬着头皮要把这个项目捡起来，继续做。”徐杰诚口中的所长，是当时有机所所长汪猷。丁奎岭和中科院院士、有机化学家戴立信后来共同在《从合成结晶牛胰岛素到合成我们的未来》一文中指出，“大兵团作战”结束后，有机所留下了当年的产物用于继续提纯和分析，并陆续整理出了3篇研究论文在《化学学报》上发表，“汪猷认为这项工作选题是好的，既然已经开始了工作就没有理由放弃。”
最终，只有那批甘于“坐冷板凳”的学者，才走向了最后的成功。汪猷带着研究人员徐杰诚、张伟君、陈玲玲、钱瑞卿，以及实验辅助人员刘永复、王思清等继续推进胰岛素的合成工作。
1965年5月，有机所和北京大学负责的胰岛素A链实现合成，并进行了与天然胰岛素B链的组合。当A链和生化所合成的B链积累到一定量时，杜雨苍、张伟君、施溥涛三人会合在生化所，见证了用人工合成的胰岛素A链和B链做全合成试验，并最终于1965年9月17日得到了牛胰岛素结晶。
徐杰诚告诉记者，他愿意跟着汪猷一起“坐冷板凳”的一个重要原因是，他在汪的身上看到了“近乎极致的”科学精神。
徐杰诚回忆，在A链的合成中，为了检定每步缩合产物的纯度，从原料到每一个中间体片段，从小片段到大片段，汪猷都要求通过元素分析、层析、电泳、旋光测定、酶解及氨基酸组成分析，“其中任何一项分析指标达不到，都要进一步提纯后再进行分析，力求全部通过。当时研究员们还戏称这一做法叫“过五关、斩六将”。在胰岛素全合成近200步的反应中，任何一步的产物不纯，都会影响到以后的合成。只有如此，才能保证科学研究的可重复性和可证实性。
而在1965年得到结晶时，即便清楚地知道这项工作在国际上取得发现的优先权的重要性，但在11月国家科委为人工合成结晶牛胰岛素举行的鉴定会上，以汪猷为首的一些有机化学家仍然认为证据还不够充分，并给出结论：“可以认为已经通过人工全合成获得了结晶牛胰岛素”，并希望“对于全合成最后结晶产物，应进一步分析鉴定，以期获得更为充分的证明”。
此后，生化所、有机所和北大3个单位的人员又对胰岛素结晶进行了电泳、层析、免疫双扩散、抗血清中和试验以及酶解、兔血糖测定等测试，确定结晶产物各方面均与天然胰岛素无异。最终，在1966年4月举行的人工合成牛胰岛素鉴定委员会第二次会议上，科学家们才肯定：“上述结果充分证明了人工全合成的结晶产物就是牛胰岛素。”
陈常庆是生化所内胰岛素相关项目的几位负责人之一，他24岁加入该项目，完成项目时才30岁刚出头。他在2015年回忆该项目时说，那时研究组内，连现今的中科院院士张友尚也才35岁，“青年人敢想敢做，甚至还可能闯祸，但领导却愿意为他们承担责任。当年靠青年，如今更是靠青年啊。”
中青报·中青网记者 王烨捷 来源：中国青年报
（来源：中国青年报）
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