艾伯维药物研发：一种选择性的BRD4/BD2 (ABBV-744) 抑制剂的发现历程
药物化学前沿2020-05-17 12:29
前言：
溴结构域蛋白包括BRD2，BRD3，BRD4和BRDt，目前是研究火热的表观遗传靶点。其中，每个家族成员均包括两个溴域，即BD1和BD2。目前报道的BET抑制剂对两个溴域具有相似的亲和活力，也被称为双溴域BET抑制剂。抑制BD1会促进少突细胞祖细胞的分化，而BD2抑制不会导致这种结果。因此，选择性的BD2抑制剂相比BD1/BD2双重抑制的抑制剂具有更加安全的治疗窗口。目前已有文献报道的化合物属于BD2选择性抑制的分子，然而鉴于BD1和BD2在氨基序列上的高度同源性，开发选择性的BD2抑制剂具有很大的挑战。
近日，艾伯维公司公布了一项选择性抑制BRD4/BD2的抑制剂的研究，并优选出临床分子ABBV-744。分子的设计和发现过程很具有参考意义，希望能为医药研发者带来一些启示。
发现历程：
研究团队从化合物ABBV-075出发，旨在进行结构修饰成选择性抑制BD2的分子。其中，ABBV-075对BD1和BD2的亲和常数分比为2.8nM和1.3nM，没有选择性的差异。
首次优化：基于化合物ABBV-075的共晶实验，研究团队首先在吡咯烷酮的2位和砜基进行了初步的构效研究，发现化合物18取得了更高的BD2选择性抑制。
第二次优化：基于化合物18的共晶实验，研究团队对C环的取代基进行了再次探索，优选出化合物27（含2，6-二甲基苯）。该化合物取得了BD2/BD1选择性达到112倍的效果。
第三次优化：在保持化合物27结构的同时，团队又对砜基进行了探索，虽然化合物36的选择性大于580倍，但是对SKM-1细胞的IC50大幅度下降，而37-41化合物的溶解性较差不再进行考虑。
至此，化合物27是目前BD2选择性和细胞活性综合最佳的分子，然而该分子具有较差的ADME性质。其在大鼠和猴上的清除率很高，几乎无口服暴露量，因此该分子需要继续优化。
第四次优化：基于化合物27的共晶实验，作者又返回来修饰C环的取代基，引入吸电子基团，而优化并不成功。
第五次优化：研究团队又返回来修饰砜基，并进行了基团的替换，优选出化合物46，该化合物BD2/BD1的选择性大于330倍，同时保持了对SKM-1细胞的活性。
第六次优化：在保持化合物46结构的同时，团队又返回来修饰了酰胺上的取代基，虽然选择性均有所保持，但是PK性质较差，说明酰胺应为短链的烷基。（乙基最佳）
经过对多个位点的结构修饰，研究团队最终优选出分子46（ABBV-744）作为其候选分子。在后续建立的SKM-1移植瘤模型中，化合物46以口服18.8mg/kg的剂量达到了83%的肿瘤抑制效果，而小鼠的体重影响较小（2%体重下降）。对照组为化合物5（ABBV-075）也达到了相当的抑瘤效果，但是体重下降7%，并伴随一只小鼠死亡。
虽然化合物46相比化合物5并未取得明显的治疗优势，但是选择性BET抑制剂可能会取得更好的治疗窗口，更高的耐受剂量。
总结：
基于Hit或Lead化合物的晶体结构进行分子设计具有较强的指导意义和准确度，修饰其非关键基团达到体外酶或细胞的高活性、较好的ADME性质、剂量依赖性的体内药效学。然而，满足各种评价指标的分子似乎难以做到，但是在考虑解决主要矛盾（比如hERG毒性）后，次要矛盾（比如药物溶解性）也就容易解决。体外的各种评价指标即使再优越，体内难以验证体外的药效学，那么药物分子存在一些致命的缺陷。围绕缺点进行结构的修正既是一种重复前期劳动的工作，也是一项费事费钱的研究。令人鼓舞的研发成果也是在激励药物研发工作者砥砺前行！
参考文献：
GeorgeS. Sheppard. Discovery of NEthyl-4-[2-(4-fluoro-2,6-dimethyl-phenoxy)-5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenyl]-6-methyl-7-oxo1Hpyrrolo[2,3c]pyridine-2-carboxamide(ABBV-744), a BET Bromodomain Inhibitor with Selectivity for the Second Bromodomain.J.Med. Chem.2020, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c00628.
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