细胞的“发电机”出问题怎么办？浙大教授这项研究让患者看到新的治疗可能
杭州日报2024-06-17 11:46
心肌病、聋病、高血压、糖尿病、帕金森病、阿尔兹海默症……你可能想不到，这些看似毫无关系的重大疾病，或许与身体里的线粒体出了问题有关。
线粒体，常被称为细胞的“发电机”，一旦出现故障，将会导致一系列线粒体疾病，主要累及心脏、脑、骨骼肌等高能量需求的组织和器官。过去，线粒体疾病是困扰临床多年的“老大难”，治疗大多“治标不治本”，缺乏根本性的有效治疗手段和药物。
最近，记者从浙江大学（临平）基础医学创新研究院了解到，由浙大生命科学学院和医学院附属第一医院严庆丰教授团队负责的科研项目取得新进展，不仅发现了线粒体疾病的潜在治疗剂，更为该类疾病创新药物研发提供了新思路。相关研究成果已发表在国际顶级医学期刊《Journal Of Clinical Investigation》(《临床研究杂志》)，并申请专利。
罕见病例成为研究突破口
严庆丰从事线粒体功能障碍与人类疾病的研究，已有二十多年。“科研就是需要马不停蹄、永不止步，永远有新的东西需要我们去发现、去研究、去解决。攻关基础研究的路上，更是如此。”他表示，正是这种对科研的无限热爱和不懈追求，推动着他在科研道路上不断前行。
“新事物往往代表着未知，但也代表着机遇。我们的研究其实就源自多年前的一个‘新’病例。”严庆丰说。
严庆丰（第二排右一）和学生合照
时间回到2010年，严庆丰与合作医生关注到一个罕见病例。当时有一位男性因患有肥厚型心肌病住院，经问询得知，他的多位家人和亲戚也同样患有该病。通过基因检测发现，患者均携带一种尚未被报道过的线粒体DNA突变，大量深入的基因功能研究显示，该突变会导致线粒体功能障碍，特别是造成细胞能量物质ATP的合成效率降低、钙离子信号的稳态失衡等，使得心肌细胞呈现体积增大、电生理异常等表型。
发现了疾病的原因，该如何“对症突破”？严庆丰笑着说，团队另辟蹊径，“我们的研究思路就像‘老中医问诊’，先找对疗效再寻求机制。”
两步法表型筛选，是严庆丰团队寻找具有最佳疗效先导化合物的方法。先利用患者转线粒体细胞模型，以膜电势指标从线粒体小分子化合物库中筛选出 3 种可显著拯救线粒体功能的候选药物；再利用诱导多能干细胞定向分化心肌细胞模型，最终明确了1种可显著改善心肌细胞状况的先导化合物。
该结果在心肌肥厚小鼠模型中也同样得到验证：经先导化合物处理，疾病小鼠的左心室射血分数、短缩分数、左心室舒张末期直径和左心室收缩末期直径均有显著改善；心肌肥厚和纤维化程度降低。
严庆丰在指导学生科研
研究成果赢得国际认可
严庆丰团队的上述研究成果在《Journal Of Clinical Investigation》(《临床研究杂志》)上正式发表，论文表明先导化合物具有重构肥厚型心肌病心肌细胞线粒体超微结构，并改善心脏功能的作用，阐明了先导化合物的线粒体拯救与细胞功能修复的机制。
可喜的是，该项研究的突破性和引领性，还引起了国际关注。美国医学专家发布评述文章表示，先导化合物修复线粒体损伤的作用发现，促进了心肌肥大和心力衰竭的药物研发，为该领域研究注入了“强心针”；同时也肯定了该项研究思路的创新性，将开创一种全新的线粒体拯救疗法。
马不停蹄，扩大成果。随着后续研究的进一步展开，严庆丰团队发现经结构优化的候选药物不仅对线粒体肥厚型心肌病有治疗作用，对更多线粒体疾病也能提供新的治疗可能。“这个最新发现，让我们深受鼓舞，也对接下来的临床试验，很看好！”严庆丰对项目开发的前景充满信心。
新药研发大多坎坷多多，能够不断收获胜利的果实，严庆丰坦言，离不开浙江大学（临平）基础医学创新研究院给予的支持。
严庆丰（第一排右二）和学生合照
2020年，浙江大学（临平）基础医学创新研究院将严庆丰的课题列为首批创新生物医药转化项目。“我们坚持‘从0到1’源头创新，推动基础医学与临床医学的交叉融合，力争孵化出若干个全球首创靶标的创新药物和新型医疗器械。”研究院院长杨巍教授说。
项目研发期间，除了获得资金支持，研究院还为每个项目配备单独项目管理小组，由项目负责人、项目管理部门人员和相关领域专家共同组成，全过程把控项目实施进度，参与CRO机构资质确认、试验方案和节点考核目标确定、项目进度质量监督等环节。
严庆丰表示：“我们都是做科研的，而成果转化是一项艰巨的工作，涉及与企业、投资和政府部门等的多方位合作，研究院给我们提供了一站式全方位的服务，助力科研成果转化。”
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