韩春雨，时隔六年再发高分论文
量子位2022-02-02 13:08
金磊 博雯 发自 凹非寺量子位 | 公众号 QbitAI
时隔6年，“韩春雨”这个名字，再次跃入大众视线。
六年前（2016年），他凭借一把基因“新剪刀”NgAgo登上Nature Biotechnology。
因技术所具备的极高研究、商业价值，可谓是迅速走红：
诺奖级学者、秒杀半数以上CNS（三大顶刊简称）文章、为基因组工程开辟了一个新篇章……
然而震惊国内外之际，“实验无法复现”的声音却接踵而至，被众多学者质疑其实验的真实性。
最终，事件延续三年之久，最终以河北科技大学官方宣布“非主观造假”、Nature子刊撤稿收场。
而就在最近，一篇通讯作者名为韩春雨的高分论文，悄然登上了Oxford Academic旗下期刊NAR（影响因子16.971）：
论文第一作者依旧为河北科技大学的高峰（他在6年前那篇著名的NgAgo论文中同样担任一作）。
于是，在这样一个“大背景”之下，韩春雨的新研究迅速引发了高度关注：
虽然这篇论文主要内容与此前的争议并无太大关联——提出的是一种新的RNA追踪技术。
但有过此前“实验无法重复”的经历，此次的新研究似乎依旧无法逃出这个热议之词的阴影。
那么韩春雨时隔六年的研究具体讲了什么？
时隔六年的新研究
从论文的摘要中可以看出，团队提出了一种高度灵敏性和特异性的新的RNA追踪平台。
RNA追踪是生物医学实验中非常重要的一环，科学家们常常通过追踪RNA的活动轨迹，或查看RNA的分布来分析活细胞中的多个生命流程。
在追踪之前，首先要做的就是对目标RNA进行“点亮”，即让一些特殊的分子与RNA结合，从而发出荧光。
然而，不管是广泛使用的MS2-MCP技术，还是Cas9/Cas13平台都存在着高背景噪音（High Background Noise）的问题。
而韩春雨团队在论文中提到，他们设计的RNA追踪平台可以做到“检测目标RNA而几乎没有背景噪声”。
这是一个基于Cas的RNA追踪平台：Cas6FC。
Cas6是一种2008年被发现的保护细胞免受入侵伤害的核酸酶，具有RNA结合和剪切能力。
韩春雨团队注意到，Cas6在与RNA上的Cas6结合位点（CBS）结合时，会产生结构变化。
因此，他们基于这一特点，先对大肠杆菌Cas6（EcCas6）的关键残基进行突变，得到仅具备RNA结合能力的dEcCas6：
然后，在EcCas6蛋白N端和C端分别融合被分割开的荧光蛋白片段（Split Venus），得到一个新的嵌合体示踪蛋白：VN-dEcCas6-NC。
当VN-dEcCas6-NC特异性结合CBS时，dEcCas6就会发生构象重排，并释放荧光：
在后续实验中，韩春雨团队证明，Cas6FC具有高度的敏感性，只需要在目标RNA上标记一个反应原件，就能“打开”Cas6FC荧光开关，从而“点亮”RNA。
对这一实验结果，韩春雨表示，Cas6FC可以解决此前RNA追踪面临的高背景噪音的困难，但也承认实验做得“并不丰满”：
由于人员、经费和设备的限制，一些实操性的实验还没有做完整，论文还是重在机理、原理。
在与《中国科学报》的交流过程中，韩春雨也坦言：
最新发表的这项研究和NgAgo没有关联，但也是新技术开发，或者说工具的研究发明。
而对于此前热议的NgAgo，他也做出了最新回应：
过去六年，我们一直在做工具的开发，NgAgo相关的工具我们也一直在做。
细心的网友其实也发现，韩春雨其实在2019年5月，便将此次新研究的核心内容发表在了bioRxiv预印本网站上，未经同行议论。
那么接下来的一个问题便是：
如何看待此次新研究？
虽说韩春雨已经表态，此次研究与NgAgo并没有关联，但毕竟在学术界引发过如此大的震动。
那么在这样“大背景”前提下，人们对于韩春雨此次发表的新研究，又有什么看法呢？
在知乎网友“根鸟”看来，这项研究的发表“非常难得，非常可贵”：
韩春雨近几年一直被架在火上烤。顶着这种压力，做文章出来，非常不容易。
至于对于研究本身，在“根鸟”看来，研究的可信度还是比较高：
这篇文章从2019年开始就挂在了BioRxiv上公开了，现在发出来也是Open Access，面向社会公开。但目前还没有看到对文章核心部分的抨击，它还过了一个不错的期刊的同行评议，这意味着至少过半的审稿人和编辑都认可这篇文章。
而作为硕士期间有过用CRISPR开发RNA成像工具经验的知乎网友“Bowen”，也发表了他对韩春雨此次新研究的看法。
他认为：
这篇paper的最大亮点在于利用了EcCas6结合CBS（Cas6 Binding Site）后发生的蛋白构象变化来控制背景信号，从而获得较高的信噪比。
不过Bowen也客观地点评道：
就这篇paper正文的数据而言，信噪比其实并没有非常高，该工具的出现也并没有带来革命性的突破，仅仅是锦上添花。这也是其没有发到NBT或Nature Methods这样的顶刊的原因。
但也是基于韩春雨此前的经历，Bowen认为“业内人员很难不戴有色眼镜审视这篇文章”：
要让他人不戴有色眼镜，只能等到其他课题组重复出实验结果了。
关于“韩春雨事件”
最后，我们来回顾一下当年震惊学术界的“韩春雨事件”。
时间还需要追溯到2016年5月2日。
在这一天，顶刊Nature Biotechnology发表了韩春雨的一篇研究，名为DNA-guided genome editing using the Natronobacterium gregoryiArgonaute。
简单来说，韩春雨的研究属于“基因组编辑”这个范畴，主要是人为来调整、改变、插入、去除和修改个体或物种的基因组序列。
这种技术带来的最直接的影响，就是能否治疗以往无法治疗的病，例如遗传病。
而这个过程中，最重要的一环，或许就是能够改变基因底层“代码”的这把“基因剪刀”。
在韩春雨之前，这方面的佼佼者应当是由华裔科学家张峰及美国、法国科学家共同主导的CRISPR-Cas9。
韩春雨提出的“新剪刀”，则名为NgAgo，也可以对目标基因做有效的切割。
如此一来，若是NgAgo能够取得专利，就很可能打破国际基因编辑技术的垄断。
于是，韩春雨和这篇论文，便从开始迅速走红。
然而到了5月27日，事情却开始三百六十度的大反转。
最直接的一个问题便是——实验无法重复。
这种质疑的声音最先是在MIT BBS（论坛）上发出，而在7月29日，甚至是此前都曾宣布可以重复实验的澳大利亚国立大学的学者也发出质疑。
陆陆续续地，来自美国、西班牙等多国的诸位科学家也公开表示，“无法重复NgAgo系统的基因组编辑结果”。
为此，Nature Biotechnology在8月8日还特意在网站发表一篇报道，详述了多国科学家对此研究的争议。
而除了国外学者，国内的学者同样也发出了质疑，10月10日，国内13位知名研究学者实名公开了“实验无法重复成功”的结果。
但就在次日，韩春雨站出来做出了解释：
别人重复不了，细胞污染的可能性最大。
即便如此，但质疑之声依旧在发酵着……
最终，时隔一年多，在2017年8月3日，Nature Biotechnology发布声明，撤回了韩春雨最初发表这项研究。
但据澎湃新闻当时的描述，论文撤回这一举动，是韩春雨主动提出。
而河北科技大学方面也在2018年的8月31日晚，给出了正式调查结果：
未发现韩春雨团队有主观造假情况。撤稿论文已不再具备重新发表的基础，有关方面按照规定已取消了韩春雨所获得的荣誉称号，终止了韩春雨团队承担的科研项目并收回了科研经费，收回了韩春雨团队所获校科研绩效奖励。
……
那么对于韩春雨此次的新研究，你有什么看法呢？
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